雷帕霉素可将小鼠寿命延长10%至25%，而胰岛素样生长因子通路中的突变则能使线虫秀丽隐杆线虫的寿命翻倍。这种差异并非偶然：生物体越复杂，干预单一分子通路所产生的效果就越小。
这一悖论早已为人所知。相同且进化上保守的通路——例如mTOR、IIS和FOXO——在线虫、果蝇和哺乳动物中都发挥作用。然而，在简单的模型中，改变一个节点几乎会重塑整个生理机能；但在小鼠乃至人类身上，同样的信号却会遭遇来自众多并行和反馈回路的阻力。
来自罗马尼亚和德国的新理论模型的作者将这一现象解释为网络复杂性的增长。随着组织和器官数量的增加，冗余性、反馈机制以及交叉相互作用也随之增强。由单一靶点控制的“衰老”部分急剧下降。系统会积极抵抗变化，以维持其稳态。
此外，组织特化也进一步加剧了问题。抑制mTOR在某些器官中有益，而在另一些器官中则有害：它可能减缓细胞增殖，但同时也会损害伤口愈合或免疫反应。改善单一组织并不能保证整个机体的年轻化。
另一个机制是“下一个薄弱环节”效应。即使消除了一个主要的死亡原因，另一个也会随之浮现。根据计算，即使完全消除癌症死亡率，人类的平均寿命也仅会增加约三年。
多效性效应使这一问题更加复杂。刺激生长和繁殖的通路同时支持再生并增加患癌风险。抑制这些通路，我们既能获得益处，也会面临新的风险。简单生物体可以在生长、繁殖和组织维护之间大幅重新分配资源；而哺乳动物凭借其高度专业化的器官，则不再拥有这种自由。
该模型归结为一个简单的公式：最大寿命延长幅度与单一通路所具备的“杠杆作用”成正比，并与整个系统的“缓冲能力”成反比。随着复杂性的增加，这种杠杆作用会减弱，而缓冲能力则会增强。因此，单一物质或单一突变已无法产生以往那样的效果。
作者的结论虽然可预测但意义重大：若要显著影响人类衰老，很可能需要多组分干预措施，同时作用于多个组织和通路。在复杂生物体中寻找唯一的“总开关”的努力，显然已经走到了尽头。
