Rapamycin kéo dài tuổi thọ của chuột từ 10–25%, trong khi các đột biến trong con đường yếu tố tăng trưởng giống insulin làm tăng gấp đôi tuổi thọ của giun tròn C. elegans. Sự khác biệt này không phải ngẫu nhiên: sinh vật càng phức tạp, sự can thiệp vào một con đường phân tử riêng lẻ càng ít hiệu quả.
Nghịch lý này đã được biết đến từ lâu. Các con đường được bảo tồn tiến hóa giống nhau—mTOR, IIS, FOXO—hoạt động ở giun, ruồi và động vật có vú. Tuy nhiên, trong các mô hình đơn giản, việc thay đổi một nút có thể tái cấu trúc gần như toàn bộ sinh lý học, nhưng ở chuột, và đặc biệt là ở người, cùng một tín hiệu đó lại gặp phải sự kháng cự từ nhiều liên kết song song và phản hồi.
Các tác giả của một mô hình lý thuyết mới từ Romania và Đức giải thích hiện tượng này là do sự gia tăng độ phức tạp của mạng lưới. Khi số lượng mô và cơ quan tăng lên, tính dư thừa, phản hồi và tương tác chéo cũng tăng theo. Tỷ lệ "lão hóa" được kiểm soát bởi một mục tiêu duy nhất giảm mạnh. Hệ thống bắt đầu tích cực chống lại sự thay đổi để duy trì cân bằng nội môi.
Sự chuyên biệt hóa của các mô cũng được bổ sung. Việc ức chế mTOR có lợi ở một số cơ quan nhưng lại có hại ở những cơ quan khác: nó có thể làm chậm sự tăng sinh tế bào, nhưng đồng thời làm suy yếu quá trình lành vết thương hoặc phản ứng miễn dịch. Việc cải thiện một mô không đảm bảo làm trẻ hóa toàn bộ cơ thể.
Một cơ chế khác là hiệu ứng "mắt xích yếu tiếp theo". Ngay cả khi loại bỏ một nguyên nhân gây tử vong chính, một nguyên nhân khác sẽ nổi lên. Theo tính toán, việc loại bỏ hoàn toàn tỷ lệ tử vong do ung thư chỉ có thể thêm trung bình khoảng ba năm vào tuổi thọ của con người.
Hiện tượng đa hiệu (pleiotropy) làm trầm trọng thêm vấn đề. Các con đường kích thích tăng trưởng và sinh sản đồng thời hỗ trợ tái tạo và tăng nguy cơ ung thư. Khi ức chế chúng, chúng ta sẽ nhận được cả lợi ích lẫn những rủi ro mới. Các sinh vật đơn giản có thể phân bổ lại tài nguyên một cách triệt để giữa tăng trưởng, sinh sản và duy trì mô; động vật có vú, với các cơ quan chuyên biệt đắt tiền của chúng, không còn có được sự tự do đó nữa.
Mô hình tóm tắt thành một công thức đơn giản: sự kéo dài tuổi thọ tối đa tỷ lệ thuận với "đòn bẩy" của một con đường riêng lẻ, chia cho "khả năng đệm" của toàn bộ hệ thống. Khi độ phức tạp tăng lên, đòn bẩy yếu đi và khả năng đệm tăng cường. Do đó, một chất hoặc một đột biến duy nhất không còn có thể mang lại hiệu quả như trước.
Kết luận của các tác giả là có thể dự đoán được nhưng quan trọng: để có ảnh hưởng đáng kể đến quá trình lão hóa của con người, rất có thể sẽ cần các can thiệp đa thành phần, đồng thời tác động đến nhiều mô và con đường. Việc tìm kiếm một "công tắc chính" duy nhất trong các sinh vật phức tạp, dường như, đã không còn hiệu quả.
