Rapamycin dapat memperpanjang masa hidup tikus sebesar 10–25%, sementara mutasi pada jalur faktor pertumbuhan mirip insulin menggandakan harapan hidup nematoda C. elegans. Perbedaan ini bukanlah suatu kebetulan: semakin kompleks suatu organisme, semakin sedikit efek yang dihasilkan oleh intervensi pada jalur molekuler tunggal.
Paradoks ini sudah lama diketahui. Jalur-jalur yang sama dan secara evolusi bersifat konservatif—mTOR, IIS, FOXO—berfungsi pada cacing, lalat, dan mamalia. Namun, pada model yang lebih sederhana, perubahan pada satu titik dapat merekonstruksi hampir seluruh fisiologi, sedangkan pada tikus, apalagi pada manusia, sinyal yang sama menghadapi resistansi dari berbagai koneksi paralel dan umpan balik.
Penulis model teoretis baru dari Rumania dan Jerman menjelaskan fenomena ini sebagai akibat dari peningkatan kompleksitas jaringan. Dengan bertambahnya jumlah jaringan dan organ, redundansi, umpan balik, dan interaksi silang juga meningkat. Proporsi "penuaan" yang dikendalikan oleh satu target tunggal menurun tajam. Sistem mulai secara aktif menolak perubahan untuk mempertahankan homeostasis.
Spesialisasi jaringan juga berperan. Penekanan mTOR mungkin bermanfaat pada organ tertentu, tetapi merugikan pada organ lain: ini dapat memperlambat proliferasi sel, namun pada saat yang sama dapat mengganggu penyembuhan luka atau respons imun. Perbaikan pada satu jaringan tidak menjamin peremajaan seluruh organisme.
Mekanisme lain adalah efek "mata rantai terlemah berikutnya". Sekalipun satu penyebab utama kematian dapat dihilangkan, penyebab lain akan muncul ke permukaan. Menurut perkiraan, penghapusan total kematian akibat kanker hanya akan menambah rata-rata sekitar tiga tahun masa hidup bagi manusia.
Pleiotropi memperparah masalah ini. Jalur yang merangsang pertumbuhan dan reproduksi juga secara bersamaan mendukung regenerasi dan meningkatkan risiko onkologi. Dengan menekannya, kita mendapatkan manfaat sekaligus menghadapi risiko baru. Organisme sederhana dapat secara radikal mendistribusikan kembali sumber daya antara pertumbuhan, reproduksi, dan pemeliharaan jaringan; mamalia, dengan organ-organ khusus mereka yang kompleks, tidak lagi memiliki kebebasan seperti itu.
Model ini dapat disederhanakan menjadi rumus sederhana: perpanjangan hidup maksimal sebanding dengan "daya ungkit" jalur tunggal, dibagi dengan "penyangga" seluruh sistem. Seiring meningkatnya kompleksitas, daya ungkit melemah, sementara penyangga meningkat. Oleh karena itu, satu zat atau satu mutasi tidak lagi mampu memberikan efek yang sama seperti sebelumnya.
Kesimpulan para penulis dapat diprediksi, namun penting: untuk memberikan dampak signifikan pada penuaan manusia, kemungkinan besar akan diperlukan intervensi multi-komponen yang secara bersamaan menargetkan beberapa jaringan dan jalur. Pencarian "sakelar utama" tunggal pada organisme kompleks, tampaknya, telah mencapai batasnya.
