Le rapamycine prolonge la vie des souris de 10 à 25 %, tandis que les mutations dans la voie du facteur de croissance de type insuline doublent la durée de vie du nématode C. elegans. Une telle différence n'est pas fortuite : plus un organisme est complexe, moins l'intervention sur une voie moléculaire isolée a d'effet.
Ce paradoxe est connu depuis longtemps. Les mêmes voies évolutivement conservées – mTOR, IIS, FOXO – fonctionnent chez les vers, les mouches et les mammifères. Cependant, dans les modèles simples, la modification d'un seul nœud réorganise presque toute la physiologie, alors que chez les souris, et encore plus chez l'homme, le même signal rencontre la résistance de multiples interconnexions parallèles et de rétroactions.
Les auteurs d'un nouveau modèle théorique, originaires de Roumanie et d'Allemagne, expliquent ce phénomène par l'augmentation de la complexité du réseau. Avec l'accroissement du nombre de tissus et d'organes, la redondance, les rétroactions et les interactions croisées augmentent. La part du « vieillissement » contrôlée par une seule cible diminue drastiquement. Le système commence à résister activement au changement pour maintenir l'homéostasie.
À cela s'ajoute la spécialisation des tissus. La suppression de mTOR est bénéfique dans certains organes et néfaste dans d'autres : elle peut ralentir la prolifération cellulaire, mais simultanément perturber la cicatrisation des plaies ou la réponse immunitaire. L'amélioration d'un seul tissu ne garantit pas le rajeunissement de l'organisme entier.
Un autre mécanisme est l'effet du « prochain maillon faible ». Même si une cause principale de décès est éliminée, une autre prend le devant de la scène. L'élimination complète de la mortalité due au cancer, selon les estimations, n'ajouterait en moyenne qu'environ trois ans à la vie humaine.
La pléiotropie accentue le problème. Les voies qui stimulent la croissance et la reproduction soutiennent simultanément la régénération et augmentent le risque d'oncologie. En les inhibant, nous obtenons à la fois des bénéfices et de nouveaux risques. Les organismes simples peuvent radicalement redistribuer leurs ressources entre la croissance, la reproduction et le maintien des tissus ; les mammifères, avec leurs organes spécialisés coûteux, n'ont plus cette liberté.
Le modèle se résume à une formule simple : la prolongation maximale de la vie est proportionnelle au « levier » d'une voie individuelle, divisé par la « mise en tampon » de l'ensemble du système. Avec l'augmentation de la complexité, le levier s'affaiblit et la mise en tampon s'intensifie. Par conséquent, une seule substance ou une seule mutati`on ne suffit plus à produire le même effet qu'auparavant.
La conclusion des auteurs est prévisible mais importante : pour avoir un impact significatif sur le vieillissement humain, des interventions multicomposants, agissant simultanément sur plusieurs tissus et voies, seront très probablement nécessaires. La quête d'un unique « interrupteur principal » dans les organismes complexes semble avoir fait son temps.
