רפאמיצין מאריך את חייהם של עכברים ב-10–25%, ומוטציות במסלול של גורם גדילה דמוי אינסולין מכפילות את תוחלת החיים של התולעת C. elegans. הבדל כזה אינו מקרי: ככל שהאורגניזם מורכב יותר, כך ההשפעה של התערבות במסלול מולקולרי בודד פוחתת.
הפרדוקס ידוע זה מכבר. אותם מסלולים שמרניים אבולוציונית — mTOR, IIS, FOXO — פועלים בתולעים, בזבובים וביונקים. עם זאת, במודלים פשוטים, שינוי של צומת אחד מארגן מחדש כמעט את כל הפיזיולוגיה, בעוד שבעכברים, ובמיוחד בבני אדם, אותו איתות נתקל בהתנגדות של ריבוי קשרים מקבילים ומשובים חוזרים.
מחברי מודל תיאורטי חדש מרומניה ומגרמניה מסבירים את התופעה בעלייה במורכבות הרשת. עם הגידול במספר הרקמות והאיברים, גדלים גם היתירות, המשוב והאינטראקציות הצולבות. שיעור ה"הזדקנות" שנשלט על ידי מטרה אחת צונח בחדות. המערכת מתחילה להתנגד באופן פעיל לשינוי כדי לשמור על הומיאוסטזיס.
נוסף על כך קיימת התמחות של רקמות. דיכוי mTOR מועיל ברקמות מסוימות ומזיק באחרות: הוא עשוי להאט את התרבות התאים, אך בו-בזמן לפגוע בריפוי פצעים או בתגובה החיסונית. שיפור של רקמה אחת אינו מבטיח הצערה של האורגניזם כולו.
מנגנון נוסף הוא אפקט "החוליה החלשה הבאה". גם אם נסלק סיבה מרכזית אחת למוות, סיבה אחרת תעלה לקדמת הבמה. על פי חישובים, סילוק מוחלט של התמותה מסרטן היה מוסיף לאדם בממוצע רק כשלוש שנים לחיים.
פליאוטרופיה מחריפה את הבעיה. מסלולים המעודדים גדילה ורבייה תומכים בו-בזמן בהתחדשות ומעלים את הסיכון לאונקולוגיה. על ידי דיכויים, אנו מקבלים גם תועלת וגם סיכונים חדשים. אורגניזמים פשוטים יכולים לחלק מחדש משאבים באופן רדיקלי בין גדילה, רבייה ותחזוקת רקמות; ליונקים, עם האיברים המיוחדים והיקרים שלהם, אין עוד חופש כזה.
המודל מסתכם בנוסחה פשוטה: הארכת החיים המקסימלית פרופורציונלית ל"מנוף" של מסלול בודד, חלקי ה"חציצה" של המערכת כולה. עם העלייה במורכבות, המנוף נחלש והחציצה מתחזקת. לכן, חומר אחד או מוטציה אחת כבר אינם מסוגלים להניב את האפקט הקודם.
המסקנה של המחברים צפויה אך חשובה: כדי להשפיע באופן מורגש על הזדקנות האדם, ככל הנראה יידרשו התערבויות רב-רכיביות, שישפיעו בו-זמנית על מספר רקמות ומסלולים. החיפוש אחר "מתג ראשי" יחיד באורגניזמים מורכבים, ככל הנראה, מוצה.
