Rapamycyna wydłuża życie myszy o 10–25%, a mutacje w szlaku insulinopodobnego czynnika wzrostu podwajają długość życia nicienia C. elegans. Taka różnica nie jest przypadkowa: im bardziej złożony organizm, tym mniejszy efekt daje ingerencja w pojedynczy szlak molekularny.
Paradoks ten jest znany od dawna. Te same ewolucyjnie konserwatywne szlaki — mTOR, IIS, FOXO — działają u robaków, much i ssaków. Jednakże w prostych modelach zmiana jednego węzła reorganizuje niemal całą fizjologię, podczas gdy u myszy, a tym bardziej u ludzi, ten sam sygnał napotyka opór wielu równoległych i sprzężonych zwrotnie połączeń.
Autorzy nowej teoretycznej modelu z Rumunii i Niemiec wyjaśniają to zjawisko wzrostem złożoności sieciowej. Wraz ze wzrostem liczby tkanek i organów rośnie redundancja, sprzężenie zwrotne i interakcje krzyżowe. Udział «starzenia się» kontrolowany przez jeden cel drastycznie spada. System zaczyna aktywnie opierać się zmianom, aby zachować homeostazę.
Dodatkowo dochodzi do specjalizacji tkanek. Hamowanie mTOR jest korzystne w niektórych organach, ale szkodliwe w innych: może spowolnić proliferację komórek, ale jednocześnie zakłócić gojenie się ran lub odpowiedź immunologiczną. Poprawa stanu jednej tkanki nie gwarantuje odmłodzenia całego organizmu.
Kolejnym mechanizmem jest efekt «następnego słabego ogniwa». Nawet jeśli wyeliminujemy jedną główną przyczynę śmierci, na pierwszy plan wysunie się inna. Całkowite wyeliminowanie śmiertelności z powodu raka, według obliczeń, wydłużyłoby życie człowieka średnio tylko o około trzy lata.
Plejotropia pogłębia problem. Szlaki stymulujące wzrost i rozmnażanie jednocześnie wspierają regenerację i zwiększają ryzyko chorób onkologicznych. Hamując je, uzyskujemy zarówno korzyści, jak i nowe ryzyka. Organizmy proste mogą radykalnie redystrybuować zasoby pomiędzy wzrostem, rozmnażaniem a utrzymaniem tkanek; ssaki, z ich kosztownymi, wyspecjalizowanymi organami, nie mają już takiej swobody.
Model sprowadza się do prostej formuły: maksymalne przedłużenie życia jest proporcjonalne do «dźwigni» pojedynczego szlaku, podzielonej przez «buforowanie» całego systemu. Wraz ze wzrostem złożoności, dźwignia słabnie, a buforowanie się nasila. Dlatego jedna substancja lub jedna mutacja nie są już w stanie zapewnić dawnego efektu.
Wniosek autorów jest przewidywalny, ale ważny: aby znacząco wpłynąć na starzenie się człowieka, najprawdopodobniej potrzebne będą interwencje wieloskładnikowe, jednocześnie obejmujące wiele tkanek i szlaków. Poszukiwanie jedynego «głównego przełącznika» w złożonych organizmach, najwyraźniej wyczerpało swoje możliwości.
