雷帕黴素能使小鼠的壽命延長10%至25%，而胰島素樣生長因子途徑的突變則能使線蟲秀麗隱桿線蟲的壽命延長一倍。這種差異並非偶然：生物體越複雜，單一分子途徑的干預所產生的效果就越小。
這個悖論早已為人所知。 mTOR、IIS和FOXO這些在演化上保守的途徑，在蠕蟲、果蠅和哺乳動物體內都發揮作用。然而，在簡單的模型中，改變一個節點幾乎能重塑整個生理機能，但在小鼠，尤其是人類身上，同樣的訊號卻會遇到許多並行和回饋機制所帶來的阻力。
來自羅馬尼亞和德國的新理論模型作者將此現象歸因於網路複雜性的增加。隨著組織和器官數量的增多，冗餘性、回饋機制和交叉互動也隨之增加。由單一靶點控制的「老化」部分急劇下降。為維持體內平衡，系統開始積極抵抗變化。
組織的特化性也隨之增加。抑制mTOR在某些器官中可能有益，但在其他器官中則有害：它可能減緩細胞增殖，但同時也會損害傷口癒合或免疫反應。改善單一組織並不能保證整個生物體都能恢復年輕。
另一個機制是「下一個弱點」效應。即使消除了導致死亡的一個主要原因，另一個原因也會隨之浮現。根據計算，即使完全消除癌症死亡率，平均而言也只會為人類增加大約三年的壽命。
多效性進一步加劇了這個問題。刺激生長和繁殖的途徑同時也支持再生並增加罹患腫瘤的風險。抑制這些途徑，我們既能獲益，也會面臨新的風險。簡單的生物體可以在生長、繁殖和組織維持之間大幅重新分配資源；而哺乳動物由於其昂貴的專業化器官，已不再擁有這種自由。
這個模型歸結為一個簡單的公式：最大壽命延長與單一路徑的「槓桿」成正比，並與整個系統的「緩衝」成反比。隨著複雜性的增加，槓桿作用減弱，緩衝作用增強。因此，單一物質或單一突變已無法產生過去那樣的效果。
作者們的結論雖然可預見，但卻至關重要：若要對人類老化產生顯著影響，很可能需要採取多組分干預措施，同時作用於多種組織和途徑。在複雜生物體中，尋找唯一的「主開關」看來已走到盡頭。
