रापामycin चूहों के जीवनकाल को 10-25% तक बढ़ाता है, जबकि इंसुलिन जैसे विकास कारक (insulin-like growth factor) मार्ग में उत्परिवर्तन (mutations) C. एलिगेंस (C. elegans) नामक सूत्रकृमि के जीवनकाल को दोगुना कर देते हैं। यह अंतर आकस्मिक नहीं है: जीव जितना अधिक जटिल होता है, किसी एक आणविक मार्ग में हस्तक्षेप का प्रभाव उतना ही कम होता है।
यह विरोधाभास लंबे समय से ज्ञात है। वही विकासवादी रूप से संरक्षित मार्ग — mTOR, IIS, FOXO — कृमियों, मक्खियों और स्तनधारियों में कार्य करते हैं। हालाँकि, सरल मॉडल में, एक नोड को बदलने से लगभग पूरी शारीरिक क्रिया (physiology) फिर से व्यवस्थित हो जाती है, जबकि चूहों में, और मनुष्यों में तो और भी अधिक, वही संकेत कई समानांतर और प्रतिक्रिया लूपों (feedback loops) से प्रतिरोध का सामना करता है।
रोमानिया और जर्मनी के एक नए सैद्धांतिक मॉडल के लेखकों ने नेटवर्क जटिलता में वृद्धि द्वारा इस घटना की व्याख्या की है। ऊतकों (tissues) और अंगों की संख्या बढ़ने के साथ-साथ अतिरेकता (redundancy), प्रतिक्रिया और क्रॉस-इंटरेक्शन भी बढ़ते हैं। एक ही लक्ष्य द्वारा नियंत्रित "उम्र बढ़ने" का अनुपात तेजी से घटता जाता है। होमियोस्टेसिस (homeostasis) बनाए रखने के लिए तंत्र सक्रिय रूप से परिवर्तन का विरोध करना शुरू कर देता है।
ऊतकों का विशेषज्ञकरण (specialization) भी जुड़ जाता है। mTOR का दमन कुछ अंगों में फायदेमंद होता है और दूसरों में हानिकारक: यह कोशिका प्रसार (cell proliferation) को धीमा कर सकता है, लेकिन साथ ही घाव भरने या प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया (immune response) को भी बाधित कर सकता है। एक ऊतक में सुधार पूरे जीव के कायाकल्प की गारंटी नहीं देता है।
एक और तंत्र "अगली कमजोर कड़ी" (next weak link) का प्रभाव है। भले ही मृत्यु के एक मुख्य कारण को समाप्त कर दिया जाए, दूसरा सामने आ जाता है। गणना के अनुसार, कैंसर से होने वाली मृत्यु दर को पूरी तरह से समाप्त करने से औसतन व्यक्ति के जीवन में केवल लगभग तीन साल ही जुड़ते।
प्लीओट्रॉपी (Pleiotropy) समस्या को और बढ़ा देती है। विकास और प्रजनन को प्रोत्साहित करने वाले मार्ग एक साथ उत्थान (regeneration) का समर्थन करते हैं और ऑन्कोलॉजी (oncology) के जोखिम को बढ़ाते हैं। उन्हें दबाकर, हमें लाभ और नए जोखिम दोनों मिलते हैं। सरल जीव विकास, प्रजनन और ऊतक रखरखाव के बीच संसाधनों को मौलिक रूप से पुनर्वितरित कर सकते हैं; स्तनधारियों के पास, जिनके महंगे विशिष्ट अंग होते हैं, ऐसी स्वतंत्रता अब नहीं है।
यह मॉडल एक सरल सूत्र पर आधारित है: अधिकतम जीवन विस्तार एक व्यक्तिगत मार्ग के "लीवरेज" के अनुपात में होता है, जिसे पूरी प्रणाली की "बफ़रिंग" से विभाजित किया जाता है। जटिलता बढ़ने के साथ, लीवरेज कमजोर होता जाता है, और बफ़रिंग मजबूत होती जाती है। इसलिए, एक अकेला पदार्थ या एक उत्परिवर्तन अब पहले जैसा प्रभाव देने में सक्षम नहीं है।
लेखकों का निष्कर्ष अनुमानित है, लेकिन महत्वपूर्ण है: मनुष्यों में उम्र बढ़ने पर उल्लेखनीय प्रभाव डालने के लिए, सबसे अधिक संभावना है कि कई घटकों वाले हस्तक्षेपों (multi-component interventions) की आवश्यकता होगी, जो एक साथ कई ऊतकों और मार्गों को प्रभावित करें। जटिल जीवों में एक एकल "मास्टर स्विच" की तलाश, स्पष्ट रूप से, अब अपनी प्रासंगिकता खो चुकी है।
