La rapamicina prolunga la vita dei topi del 10-25%, mentre le mutazioni nella via del fattore di crescita insulino-simile raddoppiano l'aspettativa di vita del nematode C. elegans.
Questa disparità non è casuale: più complesso è l'organismo, minore è l'efficacia di un intervento su una singola via molecolare.
Il paradosso è noto da tempo. Gli stessi percorsi evolutivamente conservati – mTOR, IIS, FOXO – sono attivi nei vermi, nelle mosche e nei mammiferi.
Tuttavia, mentre nei modelli più semplici la modifica di un singolo nodo quasi riorganizza l'intera fisiologia, nei topi e, a maggior ragione, negli esseri umani, lo stesso segnale incontra la resistenza di numerosi feedback e interconnessioni parallele.
Gli autori di un nuovo modello teorico, provenienti da Romania e Germania, spiegano questo fenomeno con l'aumento della complessità della rete.
Con l'incremento del numero di tessuti e organi, crescono la ridondanza, i meccanismi di feedback e le interazioni trasversali. La quota di «invecchiamento» controllata da un singolo bersaglio diminuisce drasticamente.
Il sistema comincia a resistere attivamente al cambiamento per preservare l'omeostasi.
A ciò si aggiunge la specializzazione dei tessuti. L'inibizione di mTOR, infatti, è benefica in alcuni organi e dannosa in altri: può rallentare la proliferazione cellulare, ma al contempo compromettere la guarigione delle ferite o la risposta immunitaria. Il miglioramento di un singolo tessuto non garantisce il ringiovanimento dell'intero organismo.
Un altro meccanismo è l'effetto del «prossimo anello debole». Anche eliminando una causa principale di morte, un'altra emerge in primo piano. L'eliminazione totale della mortalità da cancro, secondo i calcoli, aggiungerebbe in media solo circa tre anni alla vita umana.
La pleiotropia accentua ulteriormente il problema. Le vie che stimolano la crescita e la riproduzione, infatti, supportano contemporaneamente la rigenerazione e aumentano il rischio oncologico. Sopprimendole, otteniamo sia benefici che nuovi rischi. Mentre gli organismi semplici possono ridistribuire radicalmente le risorse tra crescita, riproduzione e mantenimento dei tessuti, i mammiferi, con i loro costosi organi specializzati, non godono più di tale libertà. Il modello si riassume in una semplice formula: la massima estensione della vita è proporzionale alla «leva» di una singola via, divisa per la «bufferizzazione» dell'intero sistema. Con l'aumentare della complessità, la leva si indebolisce e la bufferizzazione si rafforza. Per questo motivo, una singola sostanza o una mutazione non sono più in grado di produrre l'effetto di un tempo. La conclusione degli autori è prevedibile ma significativa: per un impatto tangibile sull'invecchiamento umano, è probabile che saranno necessari interventi multicomponente, che agiscano simultaneamente su più tessuti e vie. La ricerca di un unico «interruttore maestro» negli organismi complessi, a quanto pare, ha esaurito il suo potenziale.
