Rapamycine verlengt het leven van muizen met 10-25%, terwijl mutaties in de insuline-achtige groeifactorroute de levensduur van de rondworm C. elegans verdubbelen. Dit verschil is geen toeval: hoe complexer het organisme, hoe minder effect een interventie in een afzonderlijke moleculaire route heeft.
De paradox is al lang bekend. Dezelfde evolutionair geconserveerde routes – mTOR, IIS, FOXO – zijn actief bij wormen, vliegen en zoogdieren. Echter, in eenvoudige modellen herbouwt het veranderen van één knooppunt bijna de gehele fysiologie, terwijl bij muizen, en zeker bij mensen, hetzelfde signaal weerstand ondervindt van talloze parallelle en feedbacklussen.
De auteurs van een nieuw theoretisch model uit Roemenië en Duitsland verklaren het fenomeen door de toename van netwerkcomplexiteit.
Met een toenemend aantal weefsels en organen nemen redundantie, feedback en kruislingse interacties toe. Het deel van de 'veroudering' dat door één enkel doelwit wordt gecontroleerd, neemt hierdoor drastisch af.
Het systeem begint zich actief te verzetten tegen veranderingen om de homeostase te handhaven.
Hierbij komt ook de specialisatie van weefsels kijken. De onderdrukking van mTOR is nuttig in sommige organen, maar schadelijk in andere: het kan celproliferatie vertragen, maar tegelijkertijd de wondgenezing of de immuunrespons verstoren. De verbetering van één weefsel garandeert geen verjonging van het hele organisme.
Een ander mechanisme is het 'volgende zwakste schakel'-effect. Zelfs als één hoofdoorzaak van overlijden wordt weggenomen, komt er een andere naar voren. Volgens berekeningen zou de volledige eliminatie van sterfte door kanker de mens gemiddeld slechts ongeveer drie levensjaren extra opleveren.
Pleiotropie verergert het probleem. Routes die groei en voortplanting stimuleren, ondersteunen tegelijkertijd regeneratie en verhogen het risico op kanker.
Door deze te onderdrukken, oogsten we zowel voordelen als nieuwe risico's. Eenvoudige organismen kunnen middelen radicaal herverdelen tussen groei, voortplanting en weefselonderhoud; zoogdieren met hun kostbare gespecialiseerde organen hebben deze vrijheid niet meer.
Het model komt neer op een eenvoudige formule: de maximale levensverlenging is evenredig met de 'hefboom' van een afzonderlijke route, gedeeld door de 'buffering' van het hele systeem. Met toenemende complexiteit verzwakt de hefboomwerking en neemt de buffering toe. Daarom zijn één enkele stof of mutatie niet langer in staat hetzelfde effect te bewerkstelligen.
De conclusie van de auteurs is voorspelbaar, maar belangrijk: om de menselijke veroudering significant te beïnvloeden, zijn hoogstwaarschijnlijk multicomponente interventies nodig die tegelijkertijd verschillende weefsels en routes beïnvloeden. De zoektocht naar een enkele 'hoofdschakelaar' in complexe organismen lijkt hiermee uitgeput.
