Rapamisin farelerin ömrünü %10 ila %25 uzatırken, insülin benzeri büyüme faktörü yolundaki mutasyonlar C. elegans nematodunun yaşam süresini iki katına çıkarmaktadır. Bu farklılık tesadüf değildir: organizma ne kadar karmaşık olursa, tek bir moleküler yola müdahale etmek o kadar az etki yaratır.
Bu paradoks uzun zamandır bilinmektedir. mTOR, IIS, FOXO gibi evrimsel olarak korunmuş aynı yollar solucanlarda, sineklerde ve memelilerde işler. Ancak basit modellerde tek bir düğümün değiştirilmesi neredeyse tüm fizyolojiyi yeniden yapılandırırken, farelerde ve hatta insanlarda aynı sinyal, çok sayıda paralel ve geri besleme döngüsünün direnişiyle karşılaşır.
Romanya ve Almanya'dan yeni bir teorik modelin yazarları bu durumu ağ karmaşıklığının artmasıyla açıklıyor. Doku ve organ sayısı arttıkça, yedeklilik, geri bildirim ve çapraz etkileşimler de artar. Tek bir hedefin kontrol ettiği "yaşlanma" payı önemli ölçüde azalır. Sistem, homeostazı sürdürmek için değişime aktif olarak direnç göstermeye başlar.
Doku uzmanlaşması da buna eklenir. mTOR'u baskılamak bazı organlarda faydalı, bazılarında ise zararlıdır: hücre çoğalmasını yavaşlatabilir, ancak aynı zamanda yara iyileşmesini veya bağışıklık yanıtını bozabilir. Tek bir dokunun iyileştirilmesi, tüm organizmanın gençleşmesini garanti etmez.
Bir başka mekanizma ise "bir sonraki zayıf halka" etkisidir. Ölümün ana nedenlerinden biri ortadan kaldırılsa bile, bir diğeri ön plana çıkar. Hesaplamalara göre, kansere bağlı ölümlerin tamamen ortadan kaldırılması, insan ömrüne ortalama sadece üç yıl kadar ekleyecektir.
Pleyotropi bu sorunu daha da derinleştirir. Büyüme ve üremeyi teşvik eden yollar, aynı zamanda rejenerasyonu destekler ve onkoloji riskini artırır. Bunları baskılayarak hem fayda hem de yeni riskler elde ederiz. Basit organizmalar, kaynakları büyüme, üreme ve doku bakımı arasında radikal bir şekilde yeniden dağıtabilirken; memeliler, pahalı ve özelleşmiş organları nedeniyle böyle bir özgürlüğe artık sahip değildir.
Model basit bir formüle indirgenir: maksimum yaşam uzatması, ayrı bir yolun "kaldıracı" ile tüm sistemin "tamponlama"sına bölündüğünde elde edilen oranla orantılıdır. Karmaşıklık arttıkça kaldıraç zayıflar ve tamponlama güçlenir. Bu nedenle, tek bir madde veya tek bir mutasyon artık eski etkiyi veremez.
Yazarların vardığı sonuç öngörülebilir ancak önemlidir: insan yaşlanması üzerinde belirgin bir etki yaratmak için, büyük olasılıkla birden fazla doku ve yolu aynı anda hedefleyen çok bileşenli müdahaleler gerekecektir. Karmaşık organizmalarda tek bir "ana şalter" arayışı görünüşe göre sona ermiştir.
