ラパマイシンはマウスの寿命を10〜25%延長し、インスリン様成長因子経路の変異は線虫C. elegansの寿命を2倍にする。この違いは偶然ではない。生物が複雑であればあるほど、単一の分子経路への介入が与える効果は小さくなる。
このパラドックスは古くから知られている。mTOR、IIS、FOXOといった進化的に保存された経路は、線虫、ハエ、哺乳類に共通して機能する。しかし、単純なモデル生物では、一つのノードを変えるだけでほぼ全ての生理機能が再構築される一方、マウスやヒトでは、同じシグナルが多数の並行経路やフィードバックループからの抵抗を受ける。
ルーマニアとドイツの研究者による新しい理論モデルは、この現象をネットワークの複雑性の増大によって説明している。組織や臓器の数が増えるにつれて、冗長性、フィードバック、および交差相互作用が増大する。「老化」を単一の標的が制御する割合は急激に低下し、システムは恒常性を維持するために変化に積極的に抵抗し始める。
さらに、組織の特殊化が加わる。mTORの抑制は、ある臓器では有益である一方、別の臓器では有害となる。例えば、細胞増殖を遅らせることはできるが、同時に創傷治癒や免疫応答を妨げる可能性がある。一つの組織の改善が、全身の若返りを保証するわけではない。
もう一つのメカニズムは、「次なる弱点」効果である。たとえ主要な死因の一つを取り除いたとしても、別の要因が表面化してくる。計算によると、癌による死亡を完全に排除しても、人間の平均寿命にはわずか約3年しか追加されないだろう。
多面発現（プレイオトロピー）はこの問題をさらに深刻化させる。成長と生殖を促進する経路は、同時に再生を支え、癌のリスクを高める。これらの経路を抑制することで、利益を得られる一方で、新たなリスクも生じる。単純な生物は、成長、生殖、組織維持の間で資源を劇的に再配分できるが、高価で特殊化された臓器を持つ哺乳類には、もはやそのような自由はない。
このモデルは単純な公式に要約される。それは、最大の寿命延長は、単一経路の「レバレッジ」をシステム全体の「緩衝作用」で割ったものに比例するというものだ。複雑さが増すにつれて、レバレッジは弱まり、緩衝作用は強まる。したがって、単一の物質や一つの変異が、以前のような効果をもたらすことはもはやできない。
著者らの結論は予測可能ではあるが重要である。ヒトの老化に顕著な影響を与えるには、複数の組織や経路に同時に作用する多成分介入が必要となる可能性が高い。複雑な生物における唯一の「主要スイッチ」を探す試みは、もはや意味をなさなくなっているようだ。
