La rapamicina prolonga la vida de los ratones entre un 10 y un 25 %, mientras que las mutaciones en la vía del factor de crecimiento similar a la insulina duplican la esperanza de vida del nematodo C. elegans. Esta disparidad no es casualidad: cuanto más complejo es un organismo, menor es el efecto que produce la intervención en una única vía molecular.
Esta paradoja es bien conocida desde hace tiempo. Las mismas vías evolutivamente conservadas, como mTOR, IIS y FOXO, funcionan tanto en gusanos y moscas como en mamíferos. No obstante, mientras que en modelos sencillos la alteración de un único nodo reorganiza casi toda la fisiología, en ratones, y más aún en humanos, la misma señal se topa con la resistencia de múltiples bucles paralelos y de retroalimentación.
Los autores de un nuevo modelo teórico, provenientes de Rumanía y Alemania, atribuyen este fenómeno al aumento de la complejidad de la red. A medida que se incrementa el número de tejidos y órganos, crece la redundancia, la retroalimentación y las interacciones cruzadas. La proporción de "envejecimiento" que es controlada por una sola diana disminuye drásticamente. El sistema empieza a resistirse activamente a los cambios para mantener la homeostasis.
A esto se suma la especialización de los tejidos. La supresión de mTOR resulta beneficiosa en algunos órganos, pero perjudicial en otros: aunque puede ralentizar la proliferación celular, al mismo tiempo podría comprometer la cicatrización de heridas o la respuesta inmunitaria. La mejora de un solo tejido no garantiza en absoluto el rejuvenecimiento de todo el organismo.
Otro mecanismo adicional es el conocido como efecto del "siguiente eslabón débil". Incluso si se lograra eliminar una de las principales causas de muerte, otra ocuparía rápidamente su lugar. Según las estimaciones, la erradicación total de la mortalidad por cáncer solo añadiría, en promedio, unos tres años a la vida de una persona.
La pleiotropía agrava aún más el problema. Las vías que estimulan el crecimiento y la reproducción, a la vez que favorecen la regeneración, también incrementan el riesgo de desarrollar cáncer. Al suprimirlas, obtenemos tanto beneficios como nuevos riesgos. Mientras que los organismos más simples pueden redistribuir sus recursos de manera radical entre el crecimiento, la reproducción y el mantenimiento de los tejidos, los mamíferos, con sus costosos órganos especializados, ya no disfrutan de esa libertad.
El modelo se resume en una fórmula sencilla: la extensión máxima de la vida es proporcional al "apalancamiento" de una vía individual, dividido por la "amortiguación" de todo el sistema. A medida que la complejidad aumenta, el apalancamiento se debilita y la amortiguación se intensifica. Por lo tanto, una sola sustancia o una única mutación ya no es capaz de producir el mismo efecto que antes.
La conclusión de los autores es predecible, pero fundamental: para lograr un impacto significativo en el envejecimiento humano, lo más probable es que se requieran intervenciones multicomponente, que afecten simultáneamente a múltiples tejidos y vías. La búsqueda de un único "interruptor maestro" en organismos complejos, al parecer, ha llegado a su fin.
