有時，DNA 中的單一錯誤就能停止重要蛋白質的生產。細胞開始讀取基因，遇到意外出現的終止訊號，便提前停止分子組裝。結果，蛋白質變短，通常完全無法執行其功能。
無義突變正是如此運作——它們是許多遺傳性疾病的原因。現在，研究人員提出了一種不尋常的方法來繞過這種錯誤：不是修復基因本身，而是改變細胞讀取其指令的方式。
科學家團隊開發了一種修飾過的轉運 RNA——tRNA。正常情況下，這些小分子就像遺傳密碼與蛋白質之間的翻譯員：每個 tRNA 辨識 mRNA 上的特定密碼子，並將正確的胺基酸帶到成長中的蛋白質鏈。研究人員改變了 tRNA，使其能辨識過早出現的終止密碼子，並在應該停止合成時繼續組裝蛋白質。
換句話說，細胞收到一個虛假的「停止」指令，但修飾過的 tRNA 幫助它理解：這裡的句點是誤置的，應該繼續讀下去。
科學家還在分子中引入了化學修飾 N¹-甲基腺苷。這使得 tRNA 更穩定，提高了其工作效率，並減少了不必要的先天免疫活化。
但還有另一個問題：tRNA 需要被送入細胞內部。為此，研究人員製造了專門的脂質奈米顆粒，特別適合運送 tRNA。
這項技術在囊腫性纖維化上進行了測試——這是一種疾病，其中 CFTR 基因的某些突變會產生過早的終止密碼子。因此，細胞無法正常製造 CFTR 蛋白質，該蛋白質調節上皮細胞膜上的離子運輸。
在呼吸道細胞中，修飾過的 tRNA 幫助恢復了全長 CFTR 的合成。在某些模型中，功能效應持續了超過四十天。
研究人員在從帶有 CFTR 變異的患者細胞培養的類器官上取得了非常有趣的結果，該變異對現有藥物幾乎沒有反應。單獨使用時效果微弱：無論是 tRNA 還是藥物 Trikafta 都無法完全恢復功能。但兩者結合時效果顯著更好。
首先，tRNA 使細胞能夠在過早終止密碼子的情況下完成蛋白質組裝。然後，Trikafta 幫助該蛋白質正確摺疊、到達細胞膜並執行其功能。這產生了一種潛在的聯合策略：先恢復蛋白質本身，然後幫助其發揮作用。
無義突變不僅發生在囊腫性纖維化中。它們與大約十分之一的遺傳性疾病有關，並出現在各種不同的病理中——從某些肌肉萎縮症到罕見的神經系統症候群。
此外，過早的終止訊號僅基於遺傳密碼中的三個終止密碼子。因此，理論上，如果不同疾病由相似類型的錯誤引起，則可以使用相同的策略。
這並不意味著一種 tRNA 將成為治療數千種疾病的萬能藥物。一切都將取決於具體的基因、突變位置、所需的胺基酸以及需要將分子遞送到哪些組織。但這個原理確實開啟了創建平台型藥物的可能性，而不是為每種罕見突變單獨開發療法。
這項研究目前仍處於臨床前階段：該技術已在細胞、類器官和動物模型中進行了測試。科學家需要確保修飾過的 tRNA 不會意外跳過正常蛋白質應該結束的正常終止密碼子。此外，還需要改進遞送系統，並仔細研究可能的免疫和發炎反應。
現代遺傳醫學越來越常嘗試修復受損的 DNA。這裡選擇了不同的途徑：基因保持不變，而干預發生在讀取其指令的階段。
