कभी-कभी डीएनए में एक भी गलती एक महत्वपूर्ण प्रोटीन के उत्पादन को रोक सकती है। कोशिका जीन को पढ़ना शुरू करती है, अचानक उत्पन्न स्टॉप सिग्नल तक पहुँचती है और अणु की असेंबली समय से पहले बंद कर देती है। परिणामस्वरूप, प्रोटीन छोटा हो जाता है और अक्सर अपना काम करने में पूरी तरह असमर्थ होता है।
नॉनसेंस म्यूटेशन ठीक इसी तरह काम करते हैं — ये कई वंशानुगत बीमारियों का कारण हैं। अब शोधकर्ताओं ने ऐसी गलती को दूर करने का एक असामान्य तरीका प्रस्तावित किया है: जीन को स्वयं ठीक करने के बजाय, यह बदलना कि कोशिका उसके निर्देश को कैसे पढ़ती है।
वैज्ञानिकों की एक टीम ने एक संशोधित ट्रांसपोर्ट RNA — tRNA विकसित किया है। सामान्य रूप से, ये छोटे अणु आनुवंशिक कोड और प्रोटीन के बीच अनुवादक के रूप में काम करते हैं: प्रत्येक tRNA mRNA में एक विशिष्ट कोडन को पहचानता है और बढ़ती प्रोटीन श्रृंखला में आवश्यक अमीनो एसिड लाता है। शोधकर्ताओं ने tRNA को इस तरह बदल दिया कि वह समय से पहले स्टॉप कोडन को पहचान सके और संश्लेषण को रोकने के बजाय प्रोटीन की असेंबली जारी रख सके।
दूसरे शब्दों में, कोशिका को एक झूठा 'रुकने' का आदेश मिलता है, लेकिन संशोधित tRNA उसे यह समझने में मदद करता है: यहाँ बिंदु गलती से लगाया गया है, आगे पढ़ना चाहिए।
वैज्ञानिकों ने अणु में N¹-मिथाइलएडेनोसिन नामक रासायनिक संशोधन भी जोड़ा। इसने tRNA को अधिक स्थिर बनाया, उसके काम की दक्षता बढ़ाई और जन्मजात प्रतिरक्षा के अवांछित सक्रियण को कम किया।
लेकिन एक और समस्या थी: tRNA को कोशिकाओं के अंदर पहुँचाना आवश्यक था। इसके लिए, शोधकर्ताओं ने विशेष लिपिड नैनोकण बनाए, जो विशेष रूप से tRNA के परिवहन के लिए अनुकूलित थे।
तकनीक का परीक्षण सिस्टिक फाइब्रोसिस पर किया गया — एक ऐसी बीमारी जिसमें CFTR जीन में कुछ म्यूटेशन समय से पहले स्टॉप कोडन बनाते हैं। इसके कारण, कोशिका सामान्य रूप से CFTR प्रोटीन का उत्पादन नहीं कर पाती, जो उपकला कोशिकाओं की झिल्ली के माध्यम से आयनों के परिवहन को नियंत्रित करता है।
श्वसन पथ की कोशिकाओं में, संशोधित tRNA ने पूर्ण-लंबाई वाले CFTR के संश्लेषण को बहाल करने में मदद की। कुछ मॉडलों में, कार्यात्मक प्रभाव चालीस दिनों से अधिक समय तक बना रहा।
शोधकर्ताओं को ऑर्गेनोइड्स पर बहुत दिलचस्प परिणाम मिले, जो CFTR वेरिएंट वाले रोगी की कोशिकाओं से विकसित किए गए थे, जो मौजूदा दवाओं पर लगभग प्रतिक्रिया नहीं करता था। अकेले प्रभाव कमजोर था: न तो tRNA और न ही Trikafta दवा ने कार्य की पूर्ण बहाली दी। लेकिन साथ में उन्होंने काफी बेहतर काम किया।
पहले, tRNA ने कोशिका को समय से पहले स्टॉप कोडन के बावजूद प्रोटीन की असेंबली पूरी करने दी। फिर, Trikafta ने उस प्रोटीन को सही ढंग से मोड़ने, झिल्ली पर पहुँचने और अपना कार्य करने में मदद की। इस प्रकार एक संभावित संयोजन रणनीति उभरी: पहले प्रोटीन को स्वयं बहाल करें, फिर उसे काम करने में मदद करें।
नॉनसेंस म्यूटेशन केवल सिस्टिक फाइब्रोसिस में नहीं होते। वे लगभग दसवें हिस्से वंशानुगत आनुवंशिक रोगों से जुड़े होते हैं और विभिन्न प्रकार की विकृतियों में पाए जाते हैं — कुछ मांसपेशीय डिस्ट्रॉफी से लेकर दुर्लभ न्यूरोलॉजिकल सिंड्रोम तक।
इसके अलावा, समय से पहले स्टॉप सिग्नल आनुवंशिक कोड के केवल तीन स्टॉप कोडन पर आधारित होते हैं। इसलिए, सैद्धांतिक रूप से, एक ही रणनीति विभिन्न बीमारियों के लिए इस्तेमाल की जा सकती है, यदि वे समान प्रकार की गलती के कारण होती हैं।
इसका मतलब यह नहीं है कि एक tRNA हजारों बीमारियों के लिए एक सार्वभौमिक दवा बन जाएगा। सब कुछ विशिष्ट जीन, म्यूटेशन के स्थान, आवश्यक अमीनो एसिड और इस बात पर निर्भर करेगा कि अणु को किन ऊतकों में पहुँचाना है। लेकिन सिद्धांत वास्तव में प्रत्येक दुर्लभ म्यूटेशन के लिए अलग थेरेपी के बजाय प्लेटफ़ॉर्म दवाएँ बनाने की संभावना खोलता है।
अनुसंधान अभी भी प्रीक्लिनिकल है: तकनीक का परीक्षण कोशिकाओं, ऑर्गेनोइड्स और पशु मॉडल पर किया गया है। वैज्ञानिकों को यह सुनिश्चित करना होगा कि संशोधित tRNA सामान्य स्टॉप कोडन को बेतरतीब ढंग से छोड़ना शुरू न करे, जिन पर सामान्य प्रोटीन समाप्त होने चाहिए। वितरण प्रणालियों में सुधार करना और संभावित प्रतिरक्षा और सूजन प्रतिक्रियाओं का सावधानीपूर्वक अध्ययन करना भी आवश्यक है।
आधुनिक आनुवंशिक चिकित्सा तेजी से क्षतिग्रस्त डीएनए को ठीक करने की कोशिश कर रही है। यहाँ एक अलग रास्ता चुना गया है: जीन वही रहता है, और हस्तक्षेप उसके निर्देश को पढ़ने के चरण में होता है।
