في بعض الأحيان، يمكن لخطأ واحد في الحمض النووي أن يوقف إنتاج بروتين حيوي. تبدأ الخلية في قراءة الجين، وتصل إلى إشارة توقف نشأت بالصدفة، وتتوقف عن تجميع الجزيء في وقت مبكر. ونتيجة لذلك، يصبح البروتين أقصر وغالبًا ما يكون غير قادر على أداء وظيفته على الإطلاق.
هذه هي طريقة عمل الطفرات غير المنطقية ( nonsense mutations )، وهي سبب العديد من الأمراض الوراثية. الآن، اقترح الباحثون طريقة غير عادية لتجاوز مثل هذا الخطأ: ليس عن طريق تصحيح الجين نفسه، بل عن طريق تغيير الطريقة التي تقرأ بها الخلية تعليماته.
قام فريق من العلماء بتطوير حمض نووي ريبوزي ناقل معدل ( tRNA ). في العادة، تعمل هذه الجزيئات الصغيرة كمترجمين بين الشفرة الوراثية والبروتين: كل tRNA يتعرف على كودون معين في mRNA ويحمل الحمض الأميني المناسب إلى سلسلة البروتين المتنامية. قام الباحثون بتعديل tRNA بحيث يمكنه التعرف على كودون التوقف المبكر وبدلاً من إيقاف التخليق، يستمر في تجميع البروتين.
بعبارة أخرى، تتلقى الخلية أمرًا خاطئًا بـ"توقف"، لكن tRNA المعدل يساعدها على فهم أن النقطة هنا موضوعة عن طريق الخطأ، ويجب أن تستمر في القراءة.
كما أضاف العلماء تعديلًا كيميائيًا N¹-ميثيل أدينوزين إلى الجزيء. هذا جعل tRNA أكثر استقرارًا، وزاد من كفاءته، وقلل من التنشيط غير المرغوب فيه للمناعة الفطرية.
ولكن كانت هناك مشكلة أخرى: يجب توصيل tRNA إلى داخل الخلايا. للقيام بذلك، أنشأ الباحثون جسيمات نانوية دهنية خاصة، مُكيَّفة خصيصًا لنقل tRNA.
تم اختبار التقنية على التليف الكيسي، وهو مرض تسبب فيه بعض الطفرات في جين CFTR كودونات توقف مبكرة. ولهذا السبب، لا تستطيع الخلية إنتاج بروتين CFTR بشكل طبيعي، وهو البروتين الذي ينظم نقل الأيونات عبر غشاء الخلايا الظهارية.
في خلايا الشعب الهوائية، ساعد tRNA المعدل في استعادة تخليق CFTR كامل الطول. في بعض النماذج، استمر التأثير الوظيفي لأكثر من أربعين يومًا.
حصل الباحثون على نتائج مثيرة للاهتمام للغاية على العضويات ( organoids ) المزروعة من خلايا مريض يحمل متغير CFTR الذي لم يستجب تقريبًا للأدوية الموجودة. بشكل منفصل، كان التأثير ضعيفًا: لا tRNA ولا دواء Trikafta أعطى استعادة كاملة للوظيفة. لكن معًا، عملا بشكل أفضل بكثير.
أولاً، سمح tRNA للخلية بإنهاء تخليق البروتين على الرغم من كودون التوقف المبكر. ثم ساعد Trikafta هذا البروتين على الالتفاف بشكل صحيح، والوصول إلى الغشاء، وأداء وظيفته. هكذا نشأت استراتيجية مشتركة محتملة: أولاً استعادة البروتين نفسه، ثم مساعدته على العمل.
لا تحدث الطفرات غير المنطقية فقط في التليف الكيسي. فهي مرتبطة بحوالي عُشر الأمراض الوراثية وتوجد في مجموعة متنوعة من الأمراض، من بعض الحثل العضلي إلى المتلازمات العصبية النادرة.
علاوة على ذلك، تعتمد إشارات التوقف المبكر على ثلاثة كودونات توقف فقط في الشفرة الوراثية. لذلك، من الناحية النظرية، يمكن استخدام نفس الاستراتيجية لأمراض مختلفة إذا كانت ناجمة عن نوع مماثل من الخطأ.
هذا لا يعني أن tRNA واحد سيصبح دواءً شاملاً لآلاف الأمراض. كل شيء سيعتمد على الجين المحدد، وموقع الطفرة، والحمض الأميني المطلوب، والأنسجة التي يجب توصيل الجزيء إليها. لكن المبدأ نفسه يفتح بالفعل إمكانية إنشاء أدوية منصة بدلاً من علاج منفصل لكل طفرة نادرة.
لا يزال البحث في مرحلة ما قبل السريرية: تم اختبار التقنية على الخلايا والعضويات والنماذج الحيوانية. يتعين على العلماء التأكد من أن tRNA المعدل لا يبدأ في تخطي كودونات التوقف الطبيعية التي يجب أن تنهي البروتينات الطبيعية. من الضروري أيضًا تحسين أنظمة التوصيل ودراسة التفاعلات المناعية والالتهابية المحتملة بعناية.
يحاول الطب الوراثي الحديث بشكل متزايد إصلاح الحمض النووي التالف. هنا تم اختيار مسار مختلف: يبقى الجين كما هو، ويحدث التدخل في مرحلة قراءة تعليماته.
