A volte un singolo errore nel DNA può fermare la produzione di una proteina vitale. La cellula inizia a leggere il gene, raggiunge un segnale di stop sorto casualmente e interrompe prematuramente l'assemblaggio della molecola. Di conseguenza, la proteina risulta accorciata e spesso non è affatto in grado di svolgere il suo lavoro.
È così che agiscono le mutazioni nonsenso, causa di molte malattie ereditarie. Ora i ricercatori hanno proposto un modo insolito per aggirare tale errore: non correggere il gene stesso, ma modificare il modo in cui la cellula legge le sue istruzioni.
Un team di scienziati ha sviluppato un RNA transfer modificato, la tRNA. Normalmente queste piccole molecole funzionano come traduttori tra il codice genetico e la proteina: ogni tRNA riconosce un codone specifico nell'mRNA e porta l'aminoacido corretto alla catena proteica in crescita. I ricercatori hanno modificato la tRNA in modo che potesse riconoscere il codone di stop prematuro e, invece di fermare la sintesi, continuasse l'assemblaggio della proteina.
In altre parole, la cellula riceve un falso comando di 'stop', ma la tRNA modificata la aiuta a capire che qui il punto è stato messo per errore e che deve continuare a leggere.
Gli scienziati hanno anche introdotto nella molecola una modifica chimica, la N¹-metiladenosina. Questa ha reso la tRNA più stabile, ha aumentato l'efficienza del suo lavoro e ha ridotto l'attivazione indesiderata dell'immunità innata.
Ma c'era un altro problema: la tRNA doveva essere consegnata all'interno delle cellule. Per questo, i ricercatori hanno creato speciali nanoparticelle lipidiche, adattate proprio per il trasporto della tRNA.
La tecnologia è stata testata sulla fibrosi cistica, una malattia in cui alcune mutazioni nel gene CFTR creano codoni di stop prematuri. A causa di ciò, la cellula non riesce a produrre correttamente la proteina CFTR, che regola il trasporto di ioni attraverso la membrana delle cellule epiteliali.
Nelle cellule delle vie respiratorie, la tRNA modificata ha aiutato a ripristinare la sintesi della CFTR a lunghezza intera. In alcuni modelli, l'effetto funzionale è persistito per più di quaranta giorni.
Risultati molto interessanti sono stati ottenuti dagli scienziati su organoidi cresciuti da cellule di un paziente con una variante di CFTR che non rispondeva quasi ai farmaci esistenti. Da soli, gli effetti erano deboli: né la tRNA né il farmaco Trikafta fornivano un recupero completo della funzione. Ma insieme funzionavano molto meglio.
Prima, la tRNA permetteva alla cellula di completare l'assemblaggio della proteina nonostante il codone di stop prematuro. Poi, Trikafta aiutava questa proteina a ripiegarsi correttamente, a raggiungere la membrana e a svolgere la sua funzione. Così è emersa una potenziale strategia combinata: prima ripristinare la proteina stessa, poi aiutarla a funzionare.
Le mutazioni nonsenso non si verificano solo nella fibrosi cistica. Sono associate a circa un decimo delle malattie genetiche ereditarie e si riscontrano in patologie molto diverse, da alcune distrofie muscolari a rari sindromi neurologiche.
Inoltre, i segnali di stop prematuri si basano solo su tre codoni di stop del codice genetico. Quindi, teoricamente, la stessa strategia potrebbe essere utilizzata per diverse malattie, se causate da un tipo simile di errore.
Ciò non significa che una singola tRNA diventerà una medicina universale per migliaia di malattie. Tutto dipenderà dal gene specifico, dalla posizione della mutazione, dall'aminoacido necessario e dai tessuti in cui la molecola deve essere consegnata. Ma il principio stesso apre davvero la possibilità di creare farmaci piattaforma invece di una terapia separata per ogni mutazione rara.
Lo studio rimane ancora preclinico: la tecnologia è stata testata su cellule, organoidi e modelli animali. Gli scienziati dovranno verificare che la tRNA modificata non inizi casualmente a saltare i normali codoni di stop con cui dovrebbero terminare le proteine ordinarie. Sarà inoltre necessario migliorare i sistemi di consegna e studiare attentamente le possibili reazioni immunitarie e infiammatorie.
La medicina genetica moderna cerca sempre più spesso di correggere il DNA danneggiato. Qui è stata scelta un'altra strada: il gene rimane invariato, mentre l'intervento avviene nella fase di lettura delle sue istruzioni.
