Soms kan een enkele fout in het DNA de productie van een essentieel eiwit stoppen. De cel begint een gen te lezen, bereikt een willekeurig ontstaan stopsignaal en stopt voortijdig met de assemblage van het molecuul. Het resultaat is dat het eiwit verkort wordt en vaak helemaal niet in staat is om zijn werk te doen.
Dit is precies hoe nonsense-mutaties werken - de oorzaak van veel erfelijke ziekten. Nu hebben onderzoekers een ongebruikelijke manier voorgesteld om zo'n fout te omzeilen: niet het gen zelf corrigeren, maar veranderen hoe de cel de instructie leest.
Een team van wetenschappers heeft een gemodificeerd transport-RNA ontwikkeld - tRNA. Normaal werken deze kleine moleculen als vertalers tussen de genetische code en het eiwit: elk tRNA herkent een specifiek codon in het mRNA en brengt het juiste aminozuur naar de groeiende eiwitketen. De onderzoekers veranderden het tRNA zodat het een voortijdig stopcodon kan herkennen en in plaats van de synthese te stoppen, de eiwitassemblage voortzet.
Met andere woorden, de cel krijgt een vals 'stop'-commando, maar het gemodificeerde tRNA helpt het te begrijpen: hier is een punt geplaatst bij vergissing, lees verder.
De wetenschappers brachten ook een chemische modificatie N¹-methyladenosine aan in het molecuul. Dit maakte het tRNA stabieler, verhoogde de efficiëntie en verminderde ongewenste activatie van de aangeboren immuniteit.
Maar er was nog een probleem: het tRNA moet in de cellen worden afgeleverd. Daarvoor creëerden de onderzoekers speciale lipide nanodeeltjes, aangepast voor het transport van tRNA.
De technologie werd getest op taaislijmziekte - een ziekte waarbij sommige mutaties in het CFTR-gen voortijdige stopcodons creëren. Hierdoor kan de cel het CFTR-eiwit, dat het ionentransport door het membraan van epitheelcellen reguleert, niet normaal produceren.
In luchtwegcellen hielp het gemodificeerde tRNA om de synthese van volledig CFTR te herstellen. In sommige modellen bleef het functionele effect meer dan veertig dagen aanhouden.
Zeer interessante resultaten kregen de onderzoekers op organoïden, gekweekt uit cellen van een patiënt met een CFTR-variant die vrijwel niet reageerde op bestaande medicijnen. Afzonderlijk was het effect zwak: noch tRNA, noch het medicijn Trikafta gaf volledig herstel van functie. Maar samen werkten ze aanzienlijk beter.
Eerst liet tRNA de cel de eiwitassemblage voltooien ondanks het voortijdige stopcodon. Vervolgens hielp Trikafta dit eiwit correct te vouwen, naar het membraan te gaan en zijn functie uit te voeren. Zo ontstond een potentiële combinatiestrategie: eerst het eiwit zelf herstellen en het dan helpen te werken.
Nonsense-mutaties komen niet alleen voor bij taaislijmziekte. Ze worden geassocieerd met ongeveer een tiende van de erfelijke genetische ziekten en worden gevonden bij zeer uiteenlopende pathologieën - van sommige spierdystrofieën tot zeldzame neurologische syndromen.
Bovendien zijn voortijdige stopsignalen gebaseerd op slechts drie stopcodons van de genetische code. Daarom kan theoretisch dezelfde strategie worden gebruikt voor verschillende ziekten, als ze worden veroorzaakt door een vergelijkbaar type fout.
Dit betekent niet dat één tRNA een universeel medicijn voor duizenden ziekten zal worden. Alles zal afhangen van het specifieke gen, de plaats van de mutatie, het benodigde aminozuur en naar welke weefsels het molecuul moet worden gebracht. Maar het principe zelf opent inderdaad de mogelijkheid om platformgeneesmiddelen te creëren in plaats van een aparte therapie voor elke zeldzame mutatie.
Het onderzoek blijft voorlopig preklinisch: de technologie is getest op cellen, organoïden en diermodellen. Wetenschappers moeten ervoor zorgen dat het gemodificeerde tRNA niet willekeurig normale stopcodons overslaat, die normale eiwitten moeten beëindigen. Ook moeten de afgiftesystemen worden verbeterd en mogelijke immuun- en ontstekingsreacties grondig worden bestudeerd.
De moderne genetische geneeskunde probeert steeds vaker beschadigd DNA te repareren. Hier is een andere weg gekozen: het gen blijft hetzelfde, en de interventie vindt plaats tijdens het lezen van de instructie.
