時として、DNAにおけるたった一つの誤りが、生命に不可欠なタンパク質の生産を止めることがあります。細胞は遺伝子を読み始め、偶然生じた終止シグナルに達すると、分子の組み立てを早期に停止します。その結果、タンパク質は短縮され、しばしばその機能をまったく果たせなくなります。
これこそが、多くの遺伝性疾患の原因であるナンセンス変異の作用機序です。今回、研究者たちはこのような誤りを回避する珍しい方法を提案しました。それは遺伝子自体を修正するのではなく、細胞がその指示を読み取る方法を変えるというものです。
科学者チームは、修飾された輸送RNA（tRNA）を開発しました。通常、これらの小さな分子は遺伝コードとタンパク質の間の翻訳者として機能します。各tRNAはmRNA上の特定のコドンを認識し、成長中のタンパク質鎖に必要なアミノ酸を運びます。研究者たちは、早期終止コドンを認識し、合成を停止する代わりにタンパク質の組み立てを継続できるようにtRNAを改変しました。
言い換えれば、細胞は誤った「停止」命令を受け取りますが、修飾されたtRNAは、ここにある終止符は誤りであり、読み続けるべきだと理解するのを助けます。
科学者たちはまた、分子にN¹-メチルアデノシンという化学修飾を導入しました。これによりtRNAはより安定し、その機能の効率が向上し、自然免疫の望ましくない活性化が減少しました。
しかし、もう一つの問題がありました。tRNAを細胞内に送達する必要があるのです。そのために、研究者たちはtRNAの輸送に特化したリピッドナノ粒子を作製しました。
この技術は嚢胞性線維症で試験されました。この疾患では、CFTR遺伝子の一部の変異が早期終止コドンを生み出します。そのため、細胞は上皮細胞の膜を通るイオン輸送を調節するCFTRタンパク質を正常に産生できません。
気道の細胞では、修飾されたtRNAが完全長のCFTRの合成を回復させるのに役立ちました。いくつかのモデルでは、機能的な効果が四十日以上持続しました。
研究者たちは、既存の薬剤にほとんど反応しないCFTR変異を持つ患者の細胞から育てたオルガノイドで、非常に興味深い結果を得ました。単独では効果は弱く、tRNAも薬剤Trikaftaも機能の完全な回復をもたらしませんでした。しかし、それらを組み合わせると、はるかに良い効果が得られました。
まずtRNAが、早期終止コドンにもかかわらず細胞がタンパク質の組み立てを完了するのを可能にしました。次にTrikaftaが、このタンパク質が正しく折りたたまれ、膜に到達し、その機能を果たすのを助けました。こうして、潜在的な併用戦略が生まれました。まずタンパク質自体を回復させ、次にそれが機能するのを助けるというものです。
ナンセンス変異は嚢胞性線維症だけでなく、遺伝性遺伝病の約十分の一に関連しており、筋ジストロフィーから稀な神経学的症候群まで、さまざまな病態で見られます。
さらに、早期終止シグナルは遺伝コードのわずか三つの終止コドンに基づいています。したがって、理論的には、同じ戦略が、類似したタイプの誤りによって引き起こされる異なる疾患に使用できる可能性があります。
これは、一つのtRNAが何千もの疾患に対する万能薬になるという意味ではありません。すべては、特定の遺伝子、変異の位置、必要なアミノ酸、そして分子を送達する必要がある組織に依存します。しかし、その原理自体が、個々の稀な変異に対する個別の治療法ではなく、プラットフォーム型の医薬品を作り出す可能性を確かに開くものです。
この研究はまだ前臨床段階にあります。技術は細胞、オルガノイド、動物モデルで試験されています。科学者たちは、修飾されたtRNAが、通常のタンパク質が終了すべき正常な終止コドンを偶然に読み飛ばさないことを確認する必要があります。また、送達システムを改善し、可能性のある免疫反応や炎症反応を注意深く研究する必要もあります。
現代の遺伝医学は、損傷したDNAを修正しようとすることがますます増えています。ここでは別の経路が選ばれました。遺伝子はそのままで、介入はその指示の読み取り段階で行われます。
