現代の遺伝子治療は、次第に「損傷したDNAを修正する」という単一の万能な発想から離れつつある。遺伝子に機能する代替コピーを届けることが本当に可能な場合もある。しかし、配列を変える必要すらない場合もある——既存の遺伝子が働くことを妨げている分子的な禁止を解除するだけで十分なのだ。
最近の二つの研究は、この違いをよく示している。
一つ目はKCNV2網膜症——網膜の稀な遺伝性疾患——に関するものだ。KCNV2遺伝子は、視細胞のカリウムチャネルの働きに関与するタンパク質Kv8.2をコードしている。病原性のKCNV2変異では、桿体と錐体の機能が損なわれる。視力が低下し、羞明、色覚異常、夜盲が現れる。この疾患に対する特異的な治療法は今のところ存在しない。
研究者たちは、アデノ随伴ウイルスベクター——AAV——を用いて、最適化された機能性のヒトKCNV2コピーを視細胞に届けた。これは損傷した遺伝子の編集ではない。既存の変異はそのまま残り、細胞は再びKv8.2を産生できるようにする追加の指示を受け取るのだ。
機能性Kv8.2を持たないマウスにこの治療を網膜下投与したところ、網膜の電気的応答は著しく改善した。一部の用量では、弱い照明下でも明るい照明下でも、動物の視覚誘導反応は健康なマウスの指標に近づいた。KCNV2網膜症患者の細胞から育てた網膜オルガノイドでも、研究者たちはKv8.2タンパク質の産生を回復させた。
これはまだ、人間の「視力を取り戻す」ことに成功したという意味ではない。話は前臨床的な原理の証明——すなわち、この方法が動物モデルとヒト細胞モデルで機能するということ——に関するものだ。次の問いははるかに難しい。患者において十分に安全かつ有効であることが示されるかどうかである。
研究者たちはまったく別のアプローチをプラダー・ウィリ症候群に適用した。
ここでは問題は単一の遺伝子の損傷だけにあるのではない。プラダー・ウィリ症候群では、第15染色体の15q11–q13領域の父方コピーに由来する一群の遺伝子の正常な発現が欠けている。これらの遺伝子の多くは母方コピーも存在するが、ゲノムインプリンティング——どちらの親由来の遺伝子コピーが活性化されるべきかを決めるエピジェネティックな仕組み——によって沈黙している。
科学者たちが解除しようとしたのは、まさにこの沈黙である。
日本からの研究チームはCRISPR/dCas9-SunTag-TET1システムを用いた。通常のCas9とは異なり、dCas9はDNAを切断しない。それは分子的なナビゲーターとして使われる。すなわち、ゲノムの必要な部位へと導かれ、DNAのメチル化を変えることができる酵素TET1を引き寄せるのだ。
研究者たちは、プラダー・ウィリ症候群患者から得た細胞において、インプリンティングセンターPWS-ICRに作用させた。脱メチル化により、SNRPN、SNORD116、IPW、MAGEL2を含む母方染色体のいくつかの遺伝子が再び活性化された。特に興味深いのは、これらの細胞を視床下部オルガノイド——空腹の調節、ホルモン機能、代謝に関連する組織の三次元モデル——へと変化させた後も、変化が保たれていたことである。オルガノイドでは、遺伝子発現の全体的なプロファイルも部分的に正常化した。
しかしここで、重要な微妙な点が明らかになった。
この領域がエピジェネティックに「目覚めた」後、神経細胞ではUBE3A-ATS——UBE3Aを抑制しうるアンチセンス転写産物——もまた活性化された。編集されたオルガノイドにおいて、研究者たちは実際にUBE3Aの発現低下を確認した。著者らは警告する。この遺伝子の過度な抑制は、理論的にはアンジェルマン症候群の病態に関連する変化を生み出す可能性がある。
だからこそ、この研究は特に示唆に富む。エピゲノムは独立した一連のスイッチとして捉えることはできない。ある部位をオンにすることが、隣接する遺伝子の連鎖全体の働きを変えてしまうことがあるのだ。
どちらの戦略も、まだ日常的な臨床治療からはほど遠い。KCNV2については、ヒトにおける長期的な有効性と安全性を確認する必要がある。プラダー・ウィリ症候群については、課題はさらに複雑だ。編集ツールを脳の必要な細胞に届ける方法を学び、作用の強さと持続時間を制御し、他のインプリンティング遺伝子の微妙なバランスを損なわないようにしなければならない。
しかし、方向性はすでに見えている。一方の場合、医学は細胞に欠けている遺伝子の指示を加える。もう一方の場合、ずっとDNAの中にありながらオフにされていた遺伝子に声を取り戻させようとしている。
まさにこれが、新しい分子医学の最も興味深い特徴の一つになりつつある。ゲノムを書き換えることによってだけでなく、細胞がそれをどのように読むかを変えることによっても、病気を治療できるのだ。
