Die moderne Gentherapie entfernt sich allmählich von der einen universellen Idee, „defekte DNA zu reparieren“. Manchmal lässt sich einem Gen tatsächlich eine funktionierende Kopie zuführen. Und manchmal muss die Sequenz überhaupt nicht verändert werden – es genügt, ein molekulares Verbot aufzuheben, das ein vorhandenes Gen daran hindert, zu arbeiten.
Zwei neuere Studien zeigen diesen Unterschied deutlich.
Die erste befasst sich mit der KCNV2-Retinopathie – einer seltenen erblichen Erkrankung der Netzhaut. Das Gen KCNV2 kodiert das Protein Kv8.2, das an der Funktion der Kaliumkanäle von Photorezeptoren beteiligt ist. Bei pathogenen KCNV2-Varianten ist die Funktion von Stäbchen und Zapfen gestört: Die Sehschärfe sinkt, es treten Lichtempfindlichkeit, Farbsinnstörungen und Nachtblindheit auf. Eine spezifische Behandlung der Erkrankung gibt es bislang nicht.
Die Forscher verwendeten einen adeno-assoziierten viralen Vektor – AAV –, um eine optimierte funktionierende Kopie des menschlichen KCNV2 in die Photorezeptoren zu bringen. Das ist keine Bearbeitung des geschädigten Gens: Die vorhandene Mutation bleibt an ihrem Platz, und die Zelle erhält eine zusätzliche Anweisung, die es ihr ermöglicht, wieder Kv8.2 zu produzieren.
Nach der subretinalen Verabreichung der Therapie an Mäuse ohne funktionelles Kv8.2 verbesserten sich die elektrischen Antworten der Netzhaut deutlich. Bei einigen Dosen näherten sich die visuell ausgelösten Reaktionen der Tiere sowohl bei schwachem als auch bei hellem Licht den Werten gesunder Mäuse an. In Netzhaut-Organoiden, die aus Zellen eines Patienten mit KCNV2-Retinopathie gezüchtet wurden, stellten die Forscher außerdem die Bildung des Proteins Kv8.2 wieder her.
Das bedeutet noch nicht, dass es gelungen wäre, einem Menschen „das Sehen zurückzugeben“. Es handelt sich um einen präklinischen Prinzipienbeweis: Die Methode funktioniert im Tiermodell und in menschlichen Zellmodellen. Die nächste Frage ist deutlich schwieriger – ob sie sich bei Patienten als sicher und wirksam genug erweisen wird.
Einen ganz anderen Ansatz verfolgten die Forscher beim Prader-Willi-Syndrom.
Hier besteht das Problem nicht nur in der Schädigung eines einzelnen Gens. Beim Prader-Willi-Syndrom fehlt die normale Expression einer Gruppe von Genen der väterlichen Kopie des Abschnitts 15q11–q13 des Chromosoms. Die mütterliche Kopie vieler dieser Gene ist vorhanden, schweigt aber aufgrund der genomischen Prägung – eines epigenetischen Systems, das festlegt, welche elterliche Kopie eines Gens aktiv sein soll.
Genau dieses Schweigen versuchten die Wissenschaftler aufzuheben.
Ein Team aus Japan setzte das System CRISPR/dCas9-SunTag-TET1 ein. Anders als das gewöhnliche Cas9 schneidet dCas9 die DNA nicht. Es dient als molekularer Navigator: Es wird zu dem gewünschten Abschnitt des Genoms gelenkt und zieht das Enzym TET1 an, das die DNA-Methylierung verändern kann.
Die Forscher wirkten auf das Prägungszentrum PWS-ICR in Zellen ein, die von Patienten mit Prader-Willi-Syndrom stammten. Die Demethylierung ermöglichte es, mehrere Gene des mütterlichen Chromosoms wieder einzuschalten, darunter SNRPN, SNORD116, IPW und MAGEL2. Besonders interessant ist, dass die Veränderungen auch nach der Umwandlung dieser Zellen in hypothalamische Organoide erhalten blieben – dreidimensionale Modelle eines Gewebes, das mit der Regulation von Hunger, Hormonfunktionen und Stoffwechsel zusammenhängt. In den Organoiden normalisierte sich teilweise auch das allgemeine Genexpressionsprofil.
Doch hier zeigte sich eine wichtige Feinheit.
Nach dem epigenetischen „Erwachen“ der Region wurde in den neuronalen Zellen auch UBE3A-ATS aktiviert – ein antisense-Transkript, das UBE3A unterdrücken kann. In den editierten Organoiden sahen die Forscher tatsächlich eine verringerte Expression von UBE3A. Die Autoren warnen: Eine übermäßige Unterdrückung dieses Gens könnte theoretisch Veränderungen hervorrufen, die mit der Pathologie des Angelman-Syndroms zusammenhängen.
Genau deshalb ist diese Arbeit besonders aufschlussreich. Das Epigenom darf nicht als eine Reihe unabhängiger Schalter verstanden werden. Manchmal verändert das Einschalten eines Abschnitts die Funktion einer ganzen Kette benachbarter Gene.
Beide Strategien sind noch weit von einer routinemäßigen klinischen Therapie entfernt. Für KCNV2 muss die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit beim Menschen bestätigt werden. Beim Prader-Willi-Syndrom ist die Aufgabe noch schwieriger: Man muss lernen, den Editor in die richtigen Gehirnzellen zu bringen, die Stärke und Dauer der Wirkung zu kontrollieren und das empfindliche Gleichgewicht anderer geprägter Gene nicht zu stören.
Doch die Richtung ist bereits erkennbar. In einem Fall fügt die Medizin der Zelle eine fehlende genetische Anweisung hinzu. Im anderen versucht sie, einem Gen die Stimme zurückzugeben, das die ganze Zeit in der DNA vorhanden, aber abgeschaltet war.
Genau das wird zu einem der interessantesten Züge der neuen molekularen Medizin: Eine Krankheit lässt sich nicht nur behandeln, indem man das Genom umschreibt, sondern auch, indem man verändert, wie die Zelle es liest.
