La terapia génica moderna se aleja poco a poco de una única idea universal de «corregir el ADN dañado». A veces sí es posible introducir en el gen una copia funcional de reemplazo. Y a veces no hace falta cambiar la secuencia en absoluto: basta con levantar una prohibición molecular que impide que el gen existente funcione.
Dos estudios recientes muestran bien esta diferencia.
El primero está dedicado a la retinopatía por KCNV2, una enfermedad hereditaria rara de la retina. El gen KCNV2 codifica la proteína Kv8.2, que participa en el funcionamiento de los canales de potasio de los fotorreceptores. En las variantes patogénicas de KCNV2 se altera el funcionamiento de los bastones y los conos: disminuye la agudeza visual y aparecen fotofobia, alteraciones de la visión cromática y ceguera nocturna. Por ahora no existe un tratamiento específico de la enfermedad.
Los investigadores utilizaron un vector viral adenoasociado —AAV— para introducir en los fotorreceptores una copia funcional optimizada del KCNV2 humano. Esto no es edición del gen dañado: la mutación existente permanece en su sitio y la célula recibe una instrucción adicional que le permite volver a producir Kv8.2.
Tras la administración subretiniana de la terapia a ratones sin Kv8.2 funcional, las respuestas eléctricas de la retina mejoraron notablemente. Con algunas dosis, las reacciones de los animales guiadas visualmente, tanto en condiciones de iluminación débil como intensa, se acercaron a los valores de los ratones sanos. En organoides de retina cultivados a partir de células de un paciente con retinopatía por KCNV2, los investigadores también restauraron la formación de la proteína Kv8.2.
Esto todavía no significa que se haya logrado «devolver la visión» a una persona. Se trata de una prueba de principio preclínica: el método funciona en un modelo animal y en modelos celulares humanos. La siguiente pregunta es mucho más difícil: si resultará lo bastante seguro y eficaz en pacientes.
Los investigadores aplicaron un enfoque completamente distinto al síndrome de Prader-Willi.
Aquí el problema no radica solo en el daño de un gen concreto. En el síndrome de Prader-Willi falta la expresión normal de un grupo de genes de la copia paterna de la región 15q11–q13 del cromosoma. La copia materna de muchos de estos genes existe, pero permanece silenciosa debido al imprinting genómico, un sistema epigenético que determina qué copia parental del gen debe estar activa.
Precisamente ese silencio es lo que los científicos intentaron levantar.
Un equipo de Japón empleó el sistema CRISPR/dCas9-SunTag-TET1. A diferencia del Cas9 habitual, el dCas9 no corta el ADN. Se utiliza como navegador molecular: se dirige a la región deseada del genoma y atrae a la enzima TET1, capaz de modificar la metilación del ADN.
Los investigadores actuaron sobre el centro de imprinting PWS-ICR en células obtenidas de pacientes con síndrome de Prader-Willi. La desmetilación permitió volver a activar varios genes del cromosoma materno, entre ellos SNRPN, SNORD116, IPW y MAGEL2. Resulta especialmente interesante que los cambios se mantuvieran tras la transformación de estas células en organoides hipotalámicos, modelos tridimensionales del tejido relacionado con la regulación del hambre, las funciones hormonales y el metabolismo. En los organoides también se normalizó parcialmente el perfil general de expresión génica.
Pero aquí apareció un matiz importante.
Tras el «despertar» epigenético de la región, en las células neuronales también se activó UBE3A-ATS, un transcrito antisentido capaz de suprimir UBE3A. En los organoides editados, los investigadores efectivamente observaron una disminución de la expresión de UBE3A. Los autores advierten que la supresión excesiva de este gen podría, en teoría, crear alteraciones relacionadas con la patología del síndrome de Angelman.
Precisamente por eso este trabajo es tan ilustrativo. El epigenoma no puede percibirse como una serie de interruptores independientes. A veces, activar una región cambia el funcionamiento de toda una cadena de genes vecinos.
Ambas estrategias aún están lejos de la terapia clínica rutinaria. Para KCNV2 es necesario confirmar la eficacia y la seguridad a largo plazo en el ser humano. Para el síndrome de Prader-Willi la tarea es aún más compleja: hay que aprender a introducir el editor en las células cerebrales adecuadas, controlar la intensidad y la duración del efecto y no alterar el delicado equilibrio de otros genes imprintados.
Pero la dirección ya se vislumbra. En un caso, la medicina añade a la célula la instrucción genética que le falta. En el otro, intenta devolver la voz a un gen que todo este tiempo permaneció en el ADN, pero estaba apagado.
Precisamente esto se está convirtiendo en uno de los rasgos más interesantes de la nueva medicina molecular: se puede tratar una enfermedad no solo reescribiendo el genoma, sino también cambiando la forma en que la célula lo lee.
