现代基因治疗正逐渐摆脱“修复受损DNA”这一单一的通用理念。有时确实可以为基因递送一份可用的替代拷贝。而有时根本无需改变序列——只需解除那道使现有基因无法工作的分子禁令即可。
最近的两项研究很好地展示了这种差异。
第一项研究针对KCNV2视网膜病变——一种罕见的遗传性视网膜疾病。KCNV2基因编码Kv8.2蛋白，参与光感受器钾通道的功能。当KCNV2发生致病性变异时，视杆细胞和视锥细胞的功能受到损害：视力下降，出现畏光、色觉障碍和夜盲。目前该病尚无特异性疗法。
研究人员使用腺相关病毒载体——AAV——将优化后的人类KCNV2工作拷贝递送到光感受器中。这不是对受损基因的编辑：现有突变仍留在原处，而细胞获得了一份额外的指令，使其能够重新产生Kv8.2。
在对缺乏功能性Kv8.2的小鼠进行视网膜下注射该疗法后，视网膜的电反应明显改善。在某些剂量下，动物在弱光和强光条件下的视觉引导反应均接近健康小鼠的水平。在由KCNV2视网膜病变患者细胞培育而成的视网膜类器官中，研究人员同样恢复了Kv8.2蛋白的生成。
这目前并不意味着人类已经能够“恢复视力”。这里所说的是临床前原理验证：该方法在动物模型和人类细胞模型中有效。下一个问题要复杂得多——它在患者身上是否足够安全和有效。
研究人员对普拉德-威利综合征采用了完全不同的方法。
在这里，问题不仅仅在于单个基因的损伤。在普拉德-威利综合征中，15q11–q13染色体区域父源拷贝的一组基因缺乏正常表达。这些基因中许多的母源拷贝虽然存在，却因基因组印记而沉默——这是一种表观遗传系统，决定哪一份亲本基因拷贝应当处于活跃状态。
科学家们试图解除的正是这种沉默。
来自日本的一个团队应用了CRISPR/dCas9-SunTag-TET1系统。与普通Cas9不同，dCas9不切割DNA。它被用作分子导航器：被引导至基因组的特定区域，并招募能够改变DNA甲基化的TET1酶。
研究人员作用于来自普拉德-威利综合征患者细胞的印记中心PWS-ICR。去甲基化使母源染色体上的若干基因重新开启，包括SNRPN、SNORD116、IPW和MAGEL2。特别有趣的是，这些变化在这些细胞转变为下丘脑类器官后依然保持——下丘脑类器官是与饥饿调节、激素功能和代谢相关的组织的三维模型。在类器官中，整体基因表达谱也部分恢复正常。
但这里发现了一个重要的微妙之处。
在该区域被表观遗传“唤醒”后，神经元细胞中的UBE3A-ATS也被激活——这是一种能够抑制UBE3A的反义转录本。在编辑后的类器官中，研究人员确实观察到UBE3A表达下降。作者警告说：对该基因的过度抑制理论上可能产生与安格曼综合征病理相关的改变。
正因如此，这项工作尤其具有示范意义。表观基因组不能被看作一排彼此独立的开关。有时开启一个区域会改变整条相邻基因链的工作方式。
这两种策略目前都远未成为常规临床疗法。对于KCNV2，需要确认其在人体中的长期有效性和安全性。对于普拉德-威利综合征，任务更加艰巨：需要学会将编辑工具递送到脑内目标细胞，控制作用的强度和持续时间，并且不破坏其他印记基因的微妙平衡。
但方向已经清晰可见。在一种情况下，医学为细胞补上缺失的遗传指令。在另一种情况下，医学试图让一个始终留在DNA中却被关闭的基因重新发声。
这正是新型分子医学最引人注目的特征之一：治疗疾病不仅可以改写基因组，还可以改变细胞读取基因组的方式。
