يتحرر العلاج الجيني الحديث تدريجيًا من فكرة واحدة شاملة هي «إصلاح الحمض النووي DNA التالف». ففي بعض الأحيان يمكن بالفعل إيصال نسخة بديلة فعّالة إلى الجين، وفي أحيان أخرى لا حاجة إطلاقًا إلى تغيير التسلسل — يكفي رفع حظر جزيئي يمنع الجين الموجود من العمل.
تُظهر دراستان حديثتان هذا الفرق جيدًا.
تتناول الأولى اعتلال الشبكية المرتبط بـ KCNV2، وهو مرض وراثي نادر يصيب الشبكية. يرمّز جين KCNV2 بروتين Kv8.2 المشارك في عمل قنوات البوتاسيوم في الخلايا المستقبلة للضوء. وعند وجود متغيرات ممرضة في KCNV2 يختل عمل العصيات والمخاريط: تنخفض حدة البصر، ويظهر رهاب الضوء واضطرابات في رؤية الألوان والعمى الليلي. ولا يوجد حتى الآن علاج نوعي لهذا المرض.
استخدم الباحثون ناقلًا فيروسيًا مرتبطًا بالغدد — AAV — لإيصال نسخة عاملة محسّنة من KCNV2 البشري إلى الخلايا المستقبلة للضوء. وهذا ليس تحريرًا للجين التالف: فالطفرة القائمة تبقى في مكانها، بينما تتلقى الخلية تعليمات إضافية تتيح لها إنتاج Kv8.2 من جديد.
بعد الحقن تحت الشبكية في فئران تفتقر إلى Kv8.2 الوظيفي، تحسّنت الاستجابات الكهربائية للشبكية تحسنًا ملحوظًا. وعند بعض الجرعات، اقتربت الاستجابات البصرية الموجّهة لدى الحيوانات، في ظروف الإضاءة الخافتة والساطعة على حد سواء، من مؤشرات الفئران السليمة. كما استعاد الباحثون تكوّن بروتين Kv8.2 في عضيات الشبكية المزروعة من خلايا مريض مصاب باعتلال الشبكية المرتبط بـ KCNV2.
وهذا لا يعني حتى الآن أن الإنسان قد نجح في «استعادة البصر». فالأمر يتعلق بإثبات مبدأ في مرحلة ما قبل السريرية: الطريقة تعمل في نموذج حيواني وفي نماذج خلوية بشرية. أما السؤال التالي فهو أكثر تعقيدًا بكثير — هل ستكون آمنة وفعّالة بما يكفي لدى المرضى؟
أما متلازمة برادر–فيلي، فقد اعتمد الباحثون فيها نهجًا مختلفًا تمامًا.
هنا لا تقتصر المشكلة على تلف جين بعينه. ففي متلازمة برادر–فيلي يغيب التعبير الطبيعي عن مجموعة من الجينات في النسخة الأبوية من المنطقة 15q11–q13 من الكروموسوم. والنسخة الأمومية لكثير من هذه الجينات موجودة، لكنها صامتة بسبب الطبع الجينومي — وهو نظام إيبِجيني يحدد أي نسخة أبوية من الجين ينبغي أن تكون نشطة.
وهذا الصمت تحديدًا هو ما حاول العلماء رفعه.
استخدم فريق من اليابان نظام CRISPR/dCas9-SunTag-TET1. وخلافًا لـ Cas9 العادي، لا يقطع dCas9 الحمض النووي DNA. بل يُستخدم كملاح جزيئي: يُوجَّه إلى الموقع المطلوب في الجينوم ويجذب إنزيم TET1 القادر على تغيير مثيلة الحمض النووي DNA.
وقد أثّر الباحثون على مركز الطبع PWS-ICR في خلايا مأخوذة من مرضى مصابين بمتلازمة برادر–فيلي. وأتاح إزالة المثيلة إعادة تشغيل عدة جينات في الكروموسوم الأمومي، منها SNRPN وSNORD116 وIPW وMAGEL2. والأمر الأكثر إثارة للاهتمام أن هذه التغييرات ظلت قائمة بعد تحوّل هذه الخلايا إلى عضيات تحت المهاد — وهي نماذج ثلاثية الأبعاد لنسيج مرتبط بتنظيم الجوع والوظائف الهرمونية والتمثيل الغذائي. كما تطبّع جزئيًا في هذه العضيات الملف العام للتعبير الجيني.
لكن هنا ظهرت دقيقة مهمة.
بعد «الإيقاظ» الإيبِجيني للمنطقة في الخلايا العصبية، نشِط أيضًا UBE3A-ATS — وهو نسخ مضاد للمعنى قادر على تثبيط UBE3A. وقد رأى الباحثون فعلًا في العضيات المحرَّرة انخفاضًا في تعبير UBE3A. ويحذّر المؤلفون: إن التثبيط المفرط لهذا الجين قد يُحدث نظريًا تغييرات مرتبطة بمرضية متلازمة أنجلمان.
ولهذا السبب بالذات يُعدّ هذا العمل دالًّا بوجه خاص. فالإيبِجينوم لا يصحّ إدراكه كسلسلة من المفاتيح المستقلة. فأحيانًا يؤدي تشغيل موقع واحد إلى تغيير عمل سلسلة كاملة من الجينات المجاورة.
ولا تزال كلتا الاستراتيجيتين بعيدتين كثيرًا عن العلاج السريري الروتيني. فبالنسبة إلى KCNV2 يجب تأكيد الفعالية والأمان على المدى الطويل لدى الإنسان. أما بالنسبة إلى متلازمة برادر–فيلي فالمهمة أعقد: إذ يجب تعلّم إيصال أداة التحرير إلى خلايا الدماغ المطلوبة، والتحكم في قوة التأثير ومدته، وعدم الإخلال بالتوازن الدقيق لجينات أخرى مطبوعة.
لكن الاتجاه بات واضحًا. ففي حالة، تضيف الطب إلى الخلية تعليمات جينية ناقصة. وفي حالة أخرى، تحاول إعادة الصوت إلى جين ظل طوال الوقت في الحمض النووي DNA لكنه كان مطفأ.
وهذا تحديدًا ما يصبح أحد أكثر جوانب الطب الجزيئي الجديد إثارة للاهتمام: إذ يمكن علاج المرض لا بإعادة كتابة الجينوم فحسب، بل أيضًا بتغيير الطريقة التي تقرأ بها الخلية هذا الجينوم.
