現代基因治療正逐漸擺脫「修復受損DNA」這一單一而通用的理念。有時確實能為基因送入可用的替代版本；而有時根本無須改變序列——只要解除那道不讓既有基因運作的分子禁令便已足夠。
近期兩項研究清楚地展示了這種差異。
第一項研究聚焦於KCNV2視網膜病變——一種罕見的遺傳性視網膜疾病。KCNV2基因編碼參與光感受器鉀離子通道運作的Kv8.2蛋白。在KCNV2的致病變異下，視桿與視錐細胞的功能受損：視力下降，並出現畏光、色覺異常與夜盲。此病目前尚無特異性療法。
研究人員使用腺相關病毒載體——AAV——將優化後的人類KCNV2工作副本送入光感受器。這並非編輯受損基因：既有的突變仍留在原處，而是讓細胞獲得一份額外的指令，使其得以重新製造Kv8.2。
對缺乏功能性Kv8.2的小鼠進行視網膜下注射該療法後，視網膜的電反應明顯改善。在某些劑量下，動物在弱光與強光條件下的視覺導向反應都接近健康小鼠的指標。在由KCNV2視網膜病患者細胞培育而成的視網膜類器官中，研究人員同樣恢復了Kv8.2蛋白的生成。
這尚不意味著人類已能「重獲視力」。這裡談的是臨床前原理驗證：該方法在動物模型與人類細胞模型中有效。下一個問題要複雜得多——它在患者身上是否足夠安全且有效。
研究人員對普拉德–威利症候群採用了截然不同的方法。
這裡的問題不僅在於單一基因的損傷。在普拉德–威利症候群中，第15號染色體q11–q13區段父源副本的一組基因缺乏正常表現。這些基因中許多雖有母源副本存在，卻因基因組印記而沉默——這是一套表觀遺傳系統，決定哪一份親源基因副本應當處於活躍狀態。
科學家試圖解除的，正是這種沉默。
來自日本的團隊採用了CRISPR/dCas9-SunTag-TET1系統。與普通的Cas9不同，dCas9不會切割DNA。它被當作分子導航儀使用：被引導至基因組的目標區段，並招募能夠改變DNA甲基化的TET1酶。
研究人員作用於源自普拉德–威利症候群患者細胞中的印記中心PWS-ICR。去甲基化使母源染色體上的若干基因得以重新開啟，包括SNRPN、SNORD116、IPW與MAGEL2。特別有趣的是，這些變化在細胞被轉化為下視丘類器官後依然保持——這是與飢餓調控、荷爾蒙功能及代謝相關組織的三維模型。在類器官中，整體的基因表現譜也部分恢復正常。
但這裡出現了一個重要的微妙之處。
在神經元細胞中該區域經表觀遺傳「喚醒」後，UBE3A-ATS也隨之活化——這是一種能夠抑制UBE3A的反義轉錄本。在經編輯的類器官中，研究人員確實觀察到UBE3A表現下降。作者警告：過度抑制這個基因，理論上可能造成與安格曼症候群病理相關的改變。
正因如此，這項工作格外具有警示意義。表觀基因組不能被视为一排彼此獨立的開關。有時開啟某一個區段，會改變整條鄰近基因鏈的運作。
這兩種策略目前都距離常規臨床治療甚遠。就KCNV2而言，必須確認其在人體中的長期有效性與安全性。就普拉德–威利症候群而言，任務更為艱鉅：必須學會將編輯器送入腦內目標細胞，控制作用的強度與持續時間，並且不破壞其他印記基因之間的精細平衡。
但方向已然可見。在一種情況下，醫學為細胞補上它所欠缺的基因指令；在另一種情況下，則是試圖讓一個始終留在DNA中卻被關閉的基因重新發聲。
這正成為新型分子醫學最引人入勝的特徵之一：治療疾病不僅可以透過改寫基因組，也可以透過改變細胞閱讀它的方式。
