現代基因治療中一個意想不到的問題是尺寸。分子工具可能在實驗室中表現出色，但可能過於龐大，無法有效地遞送到活生物體內。
這個問題對於基於 CRISPR 的基因激活系統尤為嚴峻。其中許多使用大型 dCas9 蛋白質以及額外的激活組件。將所有這些包裝到一個腺相關病毒（AAV）中——一種廣泛用於遞送基因構建體的病毒——是困難的。
Stanford Medicine 的研究人員創建了一種替代方案——TIGRa，一種超緊湊的可編程基因激活器。它基於 TIGR-Tas 系統，該系統由 Broad Institute、MIT 和 Harvard 的研究人員發現，並在 Science 於 2025 年發表。
TIGRa 的作用類似於分子開關：引導 RNA 將系統帶到基因組的選定區域，然後它增強目標基因的活性。同時，DNA 序列本身不一定會改變。
主要優勢在於尺寸。TIGRa 的大小不到基於 dSpCas9 的類似激活器的一半，同時保持高效率。因此，整個系統連同引導 RNA 可以裝入單個 AAV 載體中。
但更有趣的是 TIGRa 同時處理多個基因的能力。在細胞實驗中，研究人員成功從一個緊湊的構建體同時激活多達 12 個內源基因。在另一個實驗中，TIGRa 同時啟動了七個基因，並將成人人類成纖維細胞重新編程為誘導多能幹細胞。
與 CRISPR 激活器相比，TIGRa 也表現出高效率。科學家測試了九個具有治療意義的基因，其中六個基因 TIGRa 提供了更強的激活。
活體生物測試
下一步是老鼠的視網膜。
研究人員將 TIGRa 包裝進 AAV，並將系統設定為在視網膜神經節細胞中啟動兩個神經保護基因——CaMKIIa 和 CaMKIIb。
兩週後，他們用 NMDA 誘導動物視網膜損傷。接受 TIGRa 的老鼠，神經節細胞的存活率約增加了一倍，損傷後保留了約三分之一的視覺功能。未經治療的動物幾乎完全喪失視力。
此外，保護效果在四個月後仍然存在。
這很重要，但目前仍只是在小鼠身上的概念驗證，而非針對青光眼或其他神經退化性疾病的現成療法。
作者認為，同時調控多個基因的能力，在單一分子開關不足的複雜疾病中可能特別有價值。
潛在應用領域遠不止眼睛：心臟和肝臟疾病、皮膚病、神經退化、中風以及某些腫瘤學方向。然而，這些目前都只是前景，仍有待實驗驗證。研究人員已為這項技術提交了臨時專利申請。
該研究於 10 年 2026 月發表在期刊 Cell Stem Cell。
TIGRa 顯示了基因治療發展中的一個有趣轉變。問題不再只在於我們能多精確地作用於基因組。同樣重要的是，分子工具必須多麼緊湊，才能實際被傳送到需要它的地方。
在這裡，小尺寸不再是妥協，而是優勢：一個緊湊的分子開關就能同時控制一整組基因的程式。
