Một trong những vấn đề bất ngờ của liệu pháp gen hiện đại là kích thước. Một công cụ phân tử có thể hoạt động hoàn hảo trong phòng thí nghiệm, nhưng lại quá cồng kềnh để có thể đưa vào bên trong cơ thể sống một cách hiệu quả.
Vấn đề này đặc biệt nghiêm trọng đối với các hệ thống kích hoạt gen dựa trên CRISPR. Nhiều hệ thống trong số đó sử dụng các protein dCas9 lớn cùng với các thành phần kích hoạt bổ sung. Việc đóng gói tất cả vào một virus liên kết adeno - AAV, thường được sử dụng để vận chuyển các cấu trúc di truyền, là rất khó khăn.
Các nhà nghiên cứu tại Stanford Medicine đã tạo ra một giải pháp thay thế - TIGRa, một activator gen lập trình siêu nhỏ gọn. Nó dựa trên hệ thống TIGR-Tas, được phát hiện bởi các nhà nghiên cứu tại Broad Institute, MIT và Harvard và được mô tả trên Science vào năm 2025.
TIGRa hoạt động như một công tắc phân tử: RNA dẫn đường đưa hệ thống đến vùng gen đã chọn, sau đó nó tăng cường hoạt động của gen mong muốn. Trình tự DNA cụ thể không nhất thiết phải thay đổi.
Ưu điểm chính là kích thước. TIGRa có kích thước chưa bằng một nửa so với các activator dựa trên dSpCas9 tương đương, trong khi vẫn duy trì hiệu quả cao. Nhờ đó, toàn bộ hệ thống cùng với RNA dẫn đường có thể nằm gọn trong một vector AAV.
Nhưng điều thú vị hơn nữa là khả năng của TIGRa hoạt động đồng thời trên nhiều gen. Trong các thí nghiệm trên tế bào, các nhà nghiên cứu đã kích hoạt thành công cùng lúc tới 12 gen nội sinh từ một cấu trúc nhỏ gọn. Trong một thí nghiệm khác, TIGRa đã kích hoạt bảy gen cùng lúc và lập trình lại các nguyên bào sợi trưởng thành của người thành tế bào gốc đa năng cảm ứng.
Khi so sánh với các activator CRISPR, TIGRa cũng cho thấy hiệu quả cao. Các nhà khoa học đã thử nghiệm chín gen có giá trị điều trị, và đối với sáu trong số đó, TIGRa tạo ra sự kích hoạt mạnh hơn.
Thử nghiệm trong cơ thể sống
Bước tiếp theo là võng mạc của chuột.
Các nhà nghiên cứu đã đóng gói TIGRa vào AAV và điều chỉnh hệ thống để kích hoạt hai gen bảo vệ thần kinh - CaMKIIa và CaMKIIb - trong các tế bào hạch võng mạc.
Sau hai tuần, động vật được gây tổn thương võng mạc bằng NMDA. Ở những con chuột được tiêm TIGRa, tỷ lệ sống sót của tế bào hạch tăng khoảng gấp đôi, và sau tổn thương, khoảng một phần ba chức năng thị giác được bảo tồn. Ở những động vật không được điều trị, thị lực gần như mất hoàn toàn.
Hơn nữa, hiệu quả bảo vệ vẫn duy trì sau bốn tháng.
Điều này quan trọng, nhưng hiện tại vẫn chỉ là bằng chứng về khái niệm trên chuột, chứ chưa phải là liệu pháp hoàn chỉnh cho bệnh tăng nhãn áp hoặc các bệnh thoái hóa thần kinh khác.
Các tác giả cho rằng khả năng điều khiển đồng thời nhiều gen có thể đặc biệt có giá trị trong các bệnh phức tạp, nơi một công tắc phân tử đơn lẻ là không đủ.
Các lĩnh vực ứng dụng tiềm năng rộng hơn nhiều so với mắt: bệnh tim và gan, bệnh da, thoái hóa thần kinh, đột quỵ và một số hướng trong ung thư học. Tuy nhiên, tất cả vẫn chỉ là triển vọng cần được kiểm chứng bằng thực nghiệm. Các nhà nghiên cứu đã nộp đơn xin cấp bằng sáng chế sơ bộ cho công nghệ này.
Công trình được công bố vào ngày 10 tháng 2026 năm trên tạp chí Cell Stem Cell.
TIGRa cho thấy một bước chuyển thú vị trong phát triển liệu pháp gen. Vấn đề không chỉ còn là mức độ chính xác mà chúng ta có thể tác động lên bộ gen. Điều không kém phần quan trọng là công cụ phân tử cần phải nhỏ gọn đến mức nào để thực sự có thể được đưa đến nơi cần thiết.
Và ở đây, kích thước nhỏ không phải là sự thỏa hiệp mà là một lợi thế: một công tắc phân tử nhỏ gọn có thể điều khiển cùng lúc cả một chương trình gen.
