A veces, un único error en el ADN puede detener la producción de una proteína vital. La célula comienza a leer el gen, llega a una señal de stop surgida al azar y detiene el ensamblaje de la molécula antes de tiempo. Como resultado, la proteína queda truncada y, a menudo, no puede realizar su función.
Así es como actúan las mutaciones sin sentido, causa de muchas enfermedades hereditarias. Ahora, los investigadores han propuesto una forma inusual de sortear dicho error: no corregir el gen en sí, sino modificar la forma en que la célula lee su instrucción.
Un equipo de científicos ha desarrollado un tRNA modificado. Normalmente, estas pequeñas moléculas actúan como traductores entre el código genético y la proteína: cada tRNA reconoce un codón específico en el ARNm y aporta el aminoácido correcto a la cadena proteica en crecimiento. Los investigadores modificaron el tRNA para que pudiera reconocer el codón de stop prematuro y, en lugar de detener la síntesis, continuara el ensamblaje de la proteína.
En otras palabras, la célula recibe una orden de "stop" falsa, pero el tRNA modificado le ayuda a entender que el punto se ha puesto por error y que debe seguir leyendo.
Los científicos también introdujeron en la molécula una modificación química, la N¹-metiladenosina. Esta hizo que el tRNA fuera más estable, aumentó la eficiencia de su trabajo y redujo la activación no deseada de la inmunidad innata.
Pero había otro problema: el tRNA debía ser administrado dentro de las células. Para ello, los investigadores crearon nanopartículas lipídicas especiales, adaptadas precisamente para el transporte de tRNA.
La tecnología se probó en la fibrosis quística, una enfermedad en la que algunas mutaciones en el gen CFTR crean codones de stop prematuros. Debido a esto, la célula no puede producir normalmente la proteína CFTR, que regula el transporte de iones a través de la membrana de las células epiteliales.
En células de las vías respiratorias, el tRNA modificado ayudó a restaurar la síntesis de CFTR de longitud completa. En algunos modelos, el efecto funcional se mantuvo durante más de cuarenta días.
Los investigadores obtuvieron resultados muy interesantes en organoides cultivados a partir de células de un paciente con una variante de CFTR que prácticamente no respondía a los fármacos existentes. Por separado, el efecto era débil: ni el tRNA ni el fármaco Trikafta lograban una restauración completa de la función. Pero juntos funcionaban mucho mejor.
Primero, el tRNA permitía que la célula terminara el ensamblaje de la proteína, a pesar del codón de stop prematuro. Luego, Trikafta ayudaba a que esta proteína se plegara correctamente, llegara a la membrana y realizara su función. Así surgió una posible estrategia combinada: primero restaurar la proteína en sí y luego ayudarla a funcionar.
Las mutaciones sin sentido no solo ocurren en la fibrosis quística. Están relacionadas con aproximadamente una décima parte de las enfermedades genéticas hereditarias y se encuentran en diversas patologías, desde algunas distrofias musculares hasta raros síndromes neurológicos.
Además, las señales de stop prematuro se basan solo en tres codones de stop del código genético. Por lo tanto, en teoría, la misma estrategia podría usarse para diferentes enfermedades si son causadas por un tipo similar de error.
Esto no significa que un solo tRNA se convierta en un medicamento universal para miles de enfermedades. Todo dependerá del gen específico, la ubicación de la mutación, el aminoácido necesario y los tejidos a los que se debe administrar la molécula. Pero el principio en sí abre la posibilidad de crear fármacos de plataforma en lugar de una terapia separada para cada mutación rara.
La investigación sigue siendo preclínica: la tecnología se ha probado en células, organoides y modelos animales. Los científicos tendrán que asegurarse de que el tRNA modificado no comience a omitir accidentalmente los codones de stop normales que deberían terminar las proteínas comunes. También es necesario mejorar los sistemas de administración y estudiar cuidadosamente las posibles reacciones inmunitarias e inflamatorias.
La medicina genética moderna intenta cada vez más corregir el ADN dañado. Aquí se ha elegido otro camino: el gen permanece igual y la intervención ocurre en la etapa de lectura de su instrucción.
