Bazen DNA'daki tek bir hata, hayati bir proteinin üretimini durdurabilir. Hücre geni okumaya başlar, rastgele oluşan bir dur sinyaline ulaşır ve molekülün montajını erken durdurur. Sonuç olarak protein kısalmış olur ve genellikle işlevini hiç yerine getiremez.
Anlamsız mutasyonlar tam olarak böyle çalışır; birçok kalıtsal hastalığın nedenidir. Şimdi araştırmacılar bu tür bir hatayı atlatmanın alışılmadık bir yolunu önerdiler: genin kendisini düzeltmek yerine, hücrenin talimatını okuma şeklini değiştirmek.
Bir bilim insanı ekibi modifiye edilmiş bir taşıyıcı RNA geliştirdi: tRNA. Normalde bu küçük moleküller genetik kod ile protein arasında çevirmen gibi çalışır: her tRNA, mRNA'daki belirli bir kodonu tanır ve büyüyen protein zincirine gerekli amino asidi getirir. Araştırmacılar tRNA'yı, erken dur kodonunu tanıyacak ve sentezi durdurmak yerine protein montajına devam edecek şekilde değiştirdiler.
Başka bir deyişle, hücre yanlış bir "dur" komutu alır, ancak modifiye tRNA, burada noktanın hatalı konulduğunu ve okumaya devam edilmesi gerektiğini anlamasına yardımcı olur.
Bilim insanları ayrıca moleküle N¹-metiladenozin kimyasal modifikasyonunu eklediler. Bu, tRNA'yı daha dayanıklı hale getirdi, çalışma verimliliğini artırdı ve doğuştan gelen bağışıklığın istenmeyen aktivasyonunu azalttı.
Ancak başka bir sorun daha vardı: tRNA'nın hücrelerin içine iletilmesi gerekiyordu. Bunun için araştırmacılar, tRNA taşımacılığı için özel olarak uyarlanmış lipid nanopartiküller oluşturdular.
Teknoloji, CFTR genindeki bazı mutasyonların erken dur kodonları oluşturduğu bir hastalık olan kistik fibroz üzerinde test edildi. Bu nedenle hücre, epitel hücrelerinin zarı boyunca iyon taşınmasını düzenleyen CFTR proteinini normal şekilde üretemez.
Solunum yolu hücrelerinde, modifiye tRNA tam uzunlukta CFTR sentezinin geri kazanılmasına yardımcı oldu. Bazı modellerde fonksiyonel etki kırk günden fazla sürdü.
Araştırmacılar, mevcut ilaçlara neredeyse hiç yanıt vermeyen bir CFTR varyantına sahip bir hastanın hücrelerinden büyütülen organoidler üzerinde çok ilginç sonuçlar elde ettiler. Tek başına etki zayıftı: ne tRNA ne de Trikafta ilacı fonksiyonun tam olarak geri kazanılmasını sağladı. Ancak birlikte çok daha iyi çalıştılar.
Önce tRNA, erken dur kodonuna rağmen hücrenin protein montajını tamamlamasını sağladı. Ardından Trikafta, bu proteinin doğru şekilde katlanmasına, zara ulaşmasına ve işlevini yerine getirmesine yardımcı oldu. Böylece potansiyel bir kombinasyon stratejisi ortaya çıktı: önce proteini geri kazandırmak, sonra çalışmasına yardımcı olmak.
Anlamsız mutasyonlar sadece kistik fibrozda görülmez. Kalıtsal genetik hastalıkların yaklaşık onda biri ile ilişkilidirler ve bazı kas distrofilerinden nadir nörolojik sendromlara kadar çok çeşitli patolojilerde bulunurlar.
Ayrıca, erken dur sinyalleri genetik kodun yalnızca üç dur kodonuna dayanır. Bu nedenle, benzer türde bir hatanın neden olduğu farklı hastalıklar için teorik olarak aynı strateji kullanılabilir.
Bu, tek bir tRNA'nın binlerce hastalık için evrensel bir ilaç olacağı anlamına gelmez. Her şey belirli gene, mutasyonun konumuna, gerekli amino aside ve molekülün iletilmesi gereken dokulara bağlı olacaktır. Ancak ilkenin kendisi, her nadir mutasyon için ayrı bir tedavi yerine platform ilaçları oluşturma olasılığını gerçekten açmaktadır.
Araştırma hala klinik öncesi aşamadadır: teknoloji hücreler, organoidler ve hayvan modelleri üzerinde test edilmiştir. Bilim insanlarının, modifiye tRNA'nın normal proteinlerin sonlanması gereken normal dur kodonlarını rastgele atlamadığından emin olmaları gerekecektir. Ayrıca, dağıtım sistemlerini iyileştirmek ve olası bağışıklık ve inflamatuar reaksiyonları dikkatlice incelemek gereklidir.
Modern genetik tıp giderek hasarlı DNA'yı düzeltmeye çalışıyor. Burada farklı bir yol seçildi: gen aynı kalıyor ve müdahale, talimatının okunması aşamasında gerçekleşiyor.
