Đôi khi một lỗi duy nhất trong DNA có thể ngăn chặn việc sản xuất một protein quan trọng. Tế bào bắt đầu đọc gen, đến tín hiệu dừng xuất hiện ngẫu nhiên và dừng việc lắp ráp phân tử sớm. Kết quả là protein bị rút ngắn và thường không thể thực hiện chức năng của nó.
Đây chính là cách hoạt động của đột biến vô nghĩa – nguyên nhân của nhiều bệnh di truyền. Giờ đây, các nhà nghiên cứu đã đề xuất một cách bất thường để vượt qua lỗi như vậy: không sửa gen mà thay đổi cách tế bào đọc hướng dẫn của nó.
Nhóm các nhà khoa học đã phát triển một tRNA vận chuyển biến đổi. Thông thường, các phân tử nhỏ này hoạt động như những người phiên dịch giữa mã di truyền và protein: mỗi tRNA nhận diện một codon cụ thể trên mRNA và mang axit amin cần thiết đến chuỗi protein đang phát triển. Các nhà nghiên cứu đã biến đổi tRNA để nó có thể nhận diện codon dừng sớm và thay vì dừng tổng hợp, tiếp tục lắp ráp protein.
Nói cách khác, tế bào nhận được lệnh 'dừng' sai, nhưng tRNA biến đổi giúp nó hiểu rằng: dấu chấm ở đây được đặt nhầm, cần đọc tiếp.
Các nhà khoa học cũng đưa vào phân tử một biến đổi hóa học N¹-methyladenosine. Nó làm cho tRNA ổn định hơn, tăng hiệu quả hoạt động và giảm sự kích hoạt không mong muốn của miễn dịch bẩm sinh.
Nhưng còn một vấn đề nữa: tRNA cần được đưa vào bên trong tế bào. Để làm điều này, các nhà nghiên cứu đã tạo ra các hạt nano lipid đặc biệt, được điều chỉnh để vận chuyển tRNA.
Công nghệ đã được thử nghiệm trên bệnh xơ nang – một căn bệnh mà một số đột biến trong gen CFTR tạo ra các codon dừng sớm. Do đó, tế bào không thể sản xuất protein CFTR bình thường, protein điều chỉnh vận chuyển ion qua màng tế bào biểu mô.
Trong các tế bào đường hô hấp, tRNA biến đổi đã giúp khôi phục tổng hợp CFTR đầy đủ. Trong một số mô hình, hiệu quả chức năng được duy trì hơn bốn mươi ngày.
Các nhà nghiên cứu đã thu được kết quả rất thú vị trên các organoid được nuôi cấy từ tế bào của bệnh nhân mang biến thể CFTR gần như không đáp ứng với các loại thuốc hiện có. Khi dùng riêng lẻ, hiệu quả yếu: cả tRNA và thuốc Trikafta đều không phục hồi chức năng hoàn toàn. Nhưng khi kết hợp, chúng hoạt động tốt hơn đáng kể.
Đầu tiên, tRNA cho phép tế bào hoàn thành việc lắp ráp protein bất chấp codon dừng sớm. Sau đó, Trikafta giúp protein này cuộn gập đúng cách, đến màng và thực hiện chức năng của nó. Điều này tạo ra một chiến lược kết hợp tiềm năng: đầu tiên khôi phục protein, sau đó giúp nó hoạt động.
Đột biến vô nghĩa không chỉ xảy ra trong bệnh xơ nang. Chúng liên quan đến khoảng một phần mười các bệnh di truyền và được tìm thấy trong nhiều bệnh lý khác nhau – từ một số chứng loạn dưỡng cơ đến các hội chứng thần kinh hiếm gặp.
Hơn nữa, các tín hiệu dừng sớm chỉ dựa trên ba codon dừng của mã di truyền. Do đó, về mặt lý thuyết, cùng một chiến lược có thể được sử dụng cho các bệnh khác nhau nếu chúng gây ra bởi loại lỗi tương tự.
Điều này không có nghĩa là một tRNA sẽ trở thành thuốc chữa bách bệnh cho hàng nghìn bệnh. Mọi thứ sẽ phụ thuộc vào gen cụ thể, vị trí đột biến, axit amin cần thiết và mô cần được đưa phân tử đến. Nhưng nguyên tắc này thực sự mở ra khả năng tạo ra các loại thuốc nền tảng thay vì liệu pháp riêng cho từng đột biến hiếm gặp.
Nghiên cứu vẫn còn ở giai đoạn tiền lâm sàng: công nghệ đã được thử nghiệm trên tế bào, organoid và mô hình động vật. Các nhà khoa học cần đảm bảo rằng tRNA biến đổi không bắt đầu bỏ qua các codon dừng bình thường, nơi các protein thông thường phải kết thúc. Cũng cần cải thiện hệ thống phân phối và nghiên cứu kỹ lưỡng các phản ứng miễn dịch và viêm có thể xảy ra.
Y học di truyền hiện đại ngày càng cố gắng sửa chữa DNA bị hư hỏng. Ở đây, một con đường khác đã được chọn: gen vẫn giữ nguyên, và sự can thiệp xảy ra ở giai đoạn đọc hướng dẫn của nó.
