לפעמים שגיאה אחת ב-DNA יכולה לעצור את הייצור של חלבון חיוני. התא מתחיל לקרוא גן, מגיע לאות עצירה שנוצר במקרה, ומפסיק את הרכבת המולקולה לפני הזמן. כתוצאה מכך, החלבון נוצר קצר יותר ולעיתים קרובות אינו מסוגל כלל לבצע את תפקידו.
כך פועלות מוטציות נונסנס – הגורם למחלות תורשתיות רבות. כעת הציעו חוקרים דרך יוצאת דופן לעקוף שגיאה כזו: לא לתקן את הגן עצמו, אלא לשנות את האופן שבו התא קורא את ההוראה שלו.
צוות מדענים פיתח tRNA שעבר שינוי – מולקולת RNA קטנה. בדרך כלל, מולקולות קטנות אלו פועלות כמתרגמות בין הקוד הגנטי לחלבון: כל tRNA מזהה קודון מסוים ב-mRNA ומביא לשרשרת החלבון הגדלה את חומצת האמינו המתאימה. החוקרים שינו את ה-tRNA כך שיוכל לזהות קודון עצירה מוקדם ובמקום לעצור את הסינתזה, להמשיך בהרכבת החלבון.
במילים אחרות, התא מקבל פקודת עצירה שגויה, אך ה-tRNA שעבר שינוי עוזר לו להבין: כאן הנקודה הוצבה בטעות, יש להמשיך לקרוא.
המדענים גם הכניסו למולקולה שינוי כימי – N¹-methyladenosine. הוא הפך את ה-tRNA ליציב יותר, הגביר את יעילות פעולתו והפחית הפעלה לא רצויה של מערכת החיסון המולדת.
אבל הייתה בעיה נוספת: יש להחדיר את ה-tRNA לתוך התאים. לשם כך יצרו החוקרים ננו-חלקיקים ליפידיים מיוחדים, המותאמים במיוחד להובלת tRNA.
הטכנולוגיה נבדקה על סיסטיק פיברוזיס – מחלה שבה מוטציות מסוימות בגן CFTR יוצרות קודוני עצירה מוקדמים. בשל כך, התא אינו יכול לייצר כראוי את החלבון CFTR, המווסת את הובלת היונים דרך קרום תאי האפיתל.
בתאי דרכי הנשימה, ה-tRNA שעבר שינוי סייע לשקם את הסינתזה של CFTR באורך מלא. במודלים מסוימים, ההשפעה התפקודית נשמרה יותר מארבעים יום.
תוצאות מעניינות מאוד התקבלו על אורגנואידים שגודלו מתאי מטופל עם וריאנט CFTR שכמעט לא הגיב לתרופות הקיימות. בנפרד, ההשפעה הייתה חלשה: גם tRNA וגם התרופה Trikafta לא נתנו שיקום מלא של התפקוד. אבל יחד הם פעלו הרבה יותר טוב.
ראשית, ה-tRNA אפשר לתא לסיים את הרכבת החלבון למרות קודון העצירה המוקדם. לאחר מכן, Trikafta סייעה לחלבון להתקפל כראוי, להגיע לקרום ולבצע את תפקידו. כך נוצרה אסטרטגיה משולבת פוטנציאלית: ראשית לשקם את החלבון עצמו, ולאחר מכן לעזור לו לפעול.
מוטציות נונסנס מופיעות לא רק בסיסטיק פיברוזיס. הן קשורות לכעשירית מהמחלות הגנטיות התורשתיות ונמצאות במגוון רחב של פתולוגיות – מניווני שרירים מסוימים ועד תסמונות נוירולוגיות נדירות.
יתרה מזאת, אותות עצירה מוקדמים מבוססים רק על שלושה קודוני עצירה בקוד הגנטי. לכן, תיאורטית, אותה אסטרטגיה יכולה לשמש למחלות שונות, אם הן נגרמות על ידי סוג דומה של שגיאה.
אין זה אומר ש-tRNA אחד יהפוך לתרופה אוניברסלית לאלפי מחלות. הכל יהיה תלוי בגן הספציפי, במיקום המוטציה, בחומצת האמינו הדרושה ובאילו רקמות צריך להחדיר את המולקולה. אבל העיקרון עצמו אכן פותח אפשרות ליצור תרופות פלטפורמה במקום טיפול נפרד לכל מוטציה נדירה.
המחקר עדיין נמצא בשלב פרה-קליני: הטכנולוגיה נבדקה על תאים, אורגנואידים ומודלים של בעלי חיים. על המדענים לוודא שה-tRNA שעבר שינוי לא מתחיל לדלג באקראי על קודוני עצירה תקינים, שצריכים לסיים חלבונים רגילים. כמו כן, יש צורך לשפר את מערכות ההובלה ולחקור ביסודיות תגובות חיסוניות ודלקתיות אפשריות.
הרפואה הגנטית המודרנית מנסה יותר ויותר לתקן DNA פגום. כאן נבחרה דרך אחרת: הגן נשאר כפי שהוא, וההתערבות מתרחשת בשלב קריאת ההוראה שלו.
