Às vezes, um único erro no DNA pode interromper a produção de uma proteína vital. A célula começa a ler o gene, chega a um sinal de parada surgido aleatoriamente e interrompe a montagem da molécula antes do tempo. Como resultado, a proteína fica truncada e muitas vezes incapaz de realizar sua função.
É assim que agem as mutações sem sentido — causa de muitas doenças hereditárias. Agora, pesquisadores propuseram uma maneira incomum de contornar esse erro: não corrigir o gene em si, mas alterar como a célula lê sua instrução.
Uma equipe de cientistas desenvolveu um RNA transportador modificado — tRNA. Normalmente, essas pequenas moléculas funcionam como tradutores entre o código genético e a proteína: cada tRNA reconhece um códon específico no mRNA e traz o aminoácido necessário para a cadeia proteica em crescimento. Os pesquisadores modificaram o tRNA para que ele pudesse reconhecer o códon de parada prematuro e, em vez de interromper a síntese, continuasse a montagem da proteína.
Em outras palavras, a célula recebe um comando falso de "pare", mas o tRNA modificado a ajuda a entender: aqui o ponto foi colocado por engano, é preciso continuar lendo.
Os cientistas também introduziram na molécula uma modificação química, a N¹-metiladenosina. Ela tornou o tRNA mais estável, aumentou a eficiência de seu funcionamento e reduziu a ativação indesejada da imunidade inata.
Mas havia ainda outro problema: o tRNA precisa ser entregue dentro das células. Para isso, os pesquisadores criaram nanopartículas lipídicas especiais, adaptadas especificamente para o transporte de tRNA.
A tecnologia foi testada na fibrose cística — doença em que algumas mutações no gene CFTR criam códigos de parada prematuros. Por causa disso, a célula não consegue produzir normalmente a proteína CFTR, que regula o transporte de íons através da membrana das células epiteliais.
Em células das vias aéreas, o tRNA modificado ajudou a restaurar a síntese de CFTR de tamanho completo. Em alguns modelos, o efeito funcional persistiu por mais de quarenta dias.
Resultados muito interessantes foram obtidos pelos pesquisadores em organoides cultivados a partir de células de um paciente com uma variante de CFTR que praticamente não respondia aos medicamentos existentes. Separadamente, o efeito era fraco: nem o tRNA nem o medicamento Trikafta proporcionavam recuperação completa da função. Mas juntos funcionavam significativamente melhor.
Primeiro, o tRNA permitia que a célula terminasse a montagem da proteína, apesar do códon de parada prematuro. Em seguida, Trikafta ajudava essa proteína a se dobrar corretamente, chegar à membrana e desempenhar sua função. Assim surgiu uma potencial estratégia combinada: primeiro restaurar a própria proteína e depois ajudá-la a funcionar.
Mutações sem sentido não ocorrem apenas na fibrose cística. Elas estão associadas a cerca de um décimo das doenças genéticas hereditárias e são encontradas em diversas patologias — de algumas distrofias musculares a síndromes neurológicas raras.
Além disso, os sinais de parada prematuros são baseados em apenas três códons de parada do código genético. Portanto, teoricamente, a mesma estratégia pode ser usada para diferentes doenças, se elas forem causadas por um tipo semelhante de erro.
Isso não significa que um único tRNA se tornará um medicamento universal para milhares de doenças. Tudo dependerá do gene específico, do local da mutação, do aminoácido necessário e de quais tecidos precisam receber a molécula. Mas o princípio em si realmente abre a possibilidade de criar medicamentos de plataforma em vez de terapias separadas para cada mutação rara.
A pesquisa ainda permanece pré-clínica: a tecnologia foi testada em células, organoides e modelos animais. Os cientistas precisarão garantir que o tRNA modificado não comece a pular aleatoriamente os códons de parada normais, que devem encerrar proteínas comuns. Também é necessário melhorar os sistemas de entrega e estudar cuidadosamente possíveis reações imunológicas e inflamatórias.
A medicina genética moderna cada vez mais tenta corrigir o DNA danificado. Aqui, foi escolhido outro caminho: o gene permanece o mesmo, e a intervenção ocorre na etapa de leitura de sua instrução.
