Het menselijke immuunsysteem werkt als een nauwgezet afgestemd orkest: elk instrument moet op het juiste moment inzetten en weer zwijgen. Wanneer de cruciale ‘schakelaar’ CTLA-4 door een genetisch defect hapert, ontaardt dit orkest in chaos. Immuuncellen vallen dan het eigen lichaamsweefsel aan, wat leidt tot chronische ontstekingen, darmproblemen, afwijkingen in het bloed en een verhoogde vatbaarheid voor infecties.
CTLA-4-deficiëntie is een zeldzame erfelijke aandoening die zich meestal al op kinderleeftijd manifesteert. Tot nu toe was de behandeling vooral gericht op het onderdrukken van de overactieve afweer met immuunremmers of, in zeer ernstige gevallen, op een risicovolle beenmergtransplantatie.
Onderzoekers van University College London hebben in samenwerking met de organisatie LifeArc, de Britse nationale bloed- en transplantatiedienst en het Great Ormond Street Hospital een nieuwe aanpak ontwikkeld. Zij werken aan een therapie waarbij de eigen T-lymfocyten van de patiënt worden afgenomen, waarna het genetische defect met CRISPR/Cas9-technologie wordt hersteld voordat de gemodificeerde cellen worden teruggeplaatst.
Preklinische studies tonen aan dat de bewerkte cellen opnieuw het functionele CTLA-4-eiwit aanmaken en in een laboratoriumomgeving de overmatige activatie van het immuunsysteem effectiever kunnen remmen. Het project gaat nu een volgende fase in, waarbij de virale vector wordt voorbereid en het celpreparaat voor de eerste fase van de klinische trials wordt geproduceerd.
Zodra de benodigde vergunningen van de toezichthouders binnen zijn, moet de eerste fase van het onderzoek in 2028 van start gaan. Het plan is om maximaal acht patiënten in de leeftijd van één tot 65 jaar aan de studie te laten deelnemen.
De productie van de virale vector ligt in handen van de Britse nationale bloed- en transplantatiedienst, terwijl het celpreparaat in het Great Ormond Street Hospital wordt vervaardigd. De klinische studies zullen bovendien plaatsvinden bij University College London en het Royal Free Hospital in Londen. Deze samenwerking tussen universiteiten, overheidsinstanties en liefdadigheidsinstellingen onderstreept hoe belangrijk de ontwikkeling van gepersonaliseerde gentherapieën voor zeldzame ziekten is geworden.
Volgens hoofdonderzoeker dr. Thomas Fox maakt het direct herstellen van het genetische defect in de eigen T-lymfocyten van de patiënt het mogelijk om de oorzaak van de ziekte aan te pakken, in plaats van alleen de symptomen te bestrijden. Professor Claire Booth benadrukt dat het hoofddoel van het project is om fundamentele wetenschappelijke doorbraken te vertalen naar echte behandelingen voor kinderen en volwassenen met ernstige erfelijke immuunstoornissen.
Vertegenwoordigers van patiëntenverenigingen voor immuundeficiënties noemen het project eveneens een belangrijke stap voorwaarts. Voor veel gezinnen die met deze zeldzame ziekte leven, biedt dit het vooruitzicht op een fundamenteel nieuwe behandelmethode.
Als de klinische trials de veiligheid en effectiviteit van de methode bevestigen, kan deze aanpak de basis vormen voor de behandeling van andere zeldzame erfelijke immuunziekten. Dit weerspiegelt de bredere verschuiving binnen de moderne genetica: van het levenslang beheersen van symptomen naar het wegnemen van de eigenlijke oorzaak met de eigen cellen van de patiënt.
Dit project vormt een aanzienlijke doorbraak in de behandeling van zeldzame genetische immuundeficiënties. De succesvolle implementatie van genbewerking voor het corrigeren van CTLA-4-deficiëntie kan de vooruitzichten voor patiënten radicaal veranderen, door zware en niet altijd effectieve behandelingen te vervangen door gerichte, gepersonaliseerde therapie.
Het is een belangrijke stap op weg naar de geneeskunde van de toekomst.
