O sistema imunitário humano funciona como uma orquestra afinada, onde cada instrumento deve entrar e silenciar-se no momento exato. Quando o interruptor crucial CTLA-4 falha devido a um defeito genético, a harmonia transforma-se em caos. As células imunitárias passam a atacar os tecidos do próprio corpo, provocando inflamações crónicas, lesões intestinais, alterações sanguíneas e uma maior vulnerabilidade a infeções.
A deficiência da proteína CTLA-4 é uma doença hereditária rara que, geralmente, se manifesta ainda na infância. Até agora, o tratamento limitava-se sobretudo à supressão da atividade excessiva do sistema imunitário através de fármacos imunossupressores ou, nos casos mais graves, ao transplante de medula óssea, procedimento que acarreta riscos elevados.
Investigadores do University College London, em parceria com a organização de solidariedade LifeArc, o Serviço Nacional de Sangue e Transplantes do Reino Unido e o Great Ormond Street Hospital for Children, propuseram uma nova abordagem. Estão a desenvolver uma terapia na qual os linfócitos T do próprio doente são extraídos para que, através da tecnologia de edição genética CRISPR/Cas9, o defeito genético seja corrigido antes de as células modificadas serem reintroduzidas no organismo.
Estudos pré-clínicos demonstraram que, após a edição, as células voltam a produzir a proteína funcional CTLA-4 e conseguem conter de forma mais eficaz a ativação excessiva do sistema imunitário em ambiente laboratorial. O projeto entra agora na fase seguinte: a preparação do vetor viral e a produção do preparado celular para a primeira fase dos ensaios clínicos.
Assim que forem obtidas as autorizações regulamentares necessárias, a primeira fase do estudo deverá arrancar em 2028. O ensaio prevê a participação de até oito doentes, com idades compreendidas entre um e 65 anos.
A produção do vetor viral ficará a cargo do Serviço Nacional de Sangue e Transplantes do Reino Unido, enquanto o fabrico do medicamento celular será realizado no Great Ormond Street Hospital for Children. Os ensaios clínicos decorrerão também no University College London e no Royal Free Hospital de Londres. Esta colaboração entre universidades, instituições públicas de saúde e organizações filantrópicas demonstra como o desenvolvimento de terapias génicas personalizadas para doenças raras se está a tornar uma área prioritária.
Segundo o investigador principal, o Dr. Thomas Fox, a correção do defeito genético diretamente nos linfócitos T do paciente permite atuar na causa da doença e não apenas atenuar os seus sintomas. A Professora Claire Booth sublinha que o principal objetivo do projeto é transformar as conquistas da ciência fundamental em tratamentos reais para crianças e adultos com distúrbios imunitários hereditários graves.
Representantes de organizações de apoio a doentes com imunodeficiências também classificam o projeto como um avanço significativo. Para muitas famílias que convivem com esta doença rara, a iniciativa abre perspetivas para o surgimento de uma opção de tratamento fundamentalmente nova.
Se os ensaios clínicos confirmarem a segurança e a eficácia do método, esta abordagem poderá servir de base para o tratamento de outras imunodeficiências hereditárias raras. Tal reflete uma transição mais ampla na medicina genética moderna: do controlo vitalício dos sintomas para a eliminação da própria causa da doença através das células do próprio paciente.
Este projeto representa um avanço considerável no tratamento de imunodeficiências genéticas raras. A implementação bem-sucedida da terapia baseada na edição genómica para corrigir a deficiência de CTLA-4 pode alterar radicalmente o prognóstico dos doentes, substituindo tratamentos pesados e nem sempre eficazes por uma terapia personalizada e direcionada.
Este é um passo fundamental no caminho para a nova medicina do futuro.
