Імунна система людини працює подібно до тонко налаштованого оркестру: кожен інструмент має вчасно вступити та вчасно замовкнути. Коли критично важливий «вимикач» CTLA-4 виходить із ладу через генетичний дефект, оркестр перетворюється на хаос. Імунні клітини починають атакувати власні тканини організму, викликаючи хронічні запалення, ураження кишківника, порушення складу крові та підвищену вразливість до інфекцій.
Дефіцит білка CTLA-4 — рідкісне спадкове захворювання, яке зазвичай проявляється вже в дитячому віці. Досі лікування зводилося переважно до пригнічення надмірної активності імунної системи за допомогою імуносупресивних препаратів або, у найважчих випадках, до трансплантації кісткового мозку, що пов'язано з серйозними ризиками.
Дослідники з Університетського коледжу Лондона спільно з благодійною організацією LifeArc, Національною службою крові та трансплантації Великої Британії та Дитячою лікарнею Грейт-Ормонд-стріт запропонували новий підхід. Вони розробляють терапію, за якої власні Т-лімфоцити пацієнта вилучають, потім за допомогою технології редагування геному CRISPR/Cas9 виправляють у них генетичний дефект, після чого модифіковані клітини повертають назад в організм.
Доклінічні дослідження показали, що після редагування клітини знову починають виробляти функціональний білок CTLA-4 і ефективніше стримують надмірну активацію імунної системи в лабораторних умовах. Зараз проєкт переходить до наступного етапу — підготовки вірусного вектора та виробництва клітинного препарату для першої фази клінічних випробувань.
Коли буде отримано необхідні дозволи від регуляторних органів, перша фаза дослідження має розпочатися у 2028 році. У ній планується участь до восьми пацієнтів віком від одного року до 65 років.
Виробництвом вірусного вектора займеться Національна служба крові та трансплантації Великої Британії, а виготовлення клітинного препарату здійснюватиметься в Дитячій лікарні Грейт-Ормонд-стріт. Клінічні дослідження пройдуть також на базі Університетського коледжу Лондона та Королівської вільної лікарні Лондона. Така співпраця університетів, державних медичних установ і благодійних організацій демонструє, наскільки важливим напрямом стає розробка персоналізованих генних методів лікування рідкісних захворювань.
За словами провідного дослідника доктора Томаса Фокса, виправлення генетичного дефекту безпосередньо у власних Т-лімфоцитах пацієнта дозволяє впливати на причину захворювання, а не лише зменшувати його симптоми. Професор Клер Бут підкреслює, що головна мета проєкту — перетворити досягнення фундаментальної науки на реальні методи лікування дітей і дорослих із важкими спадковими порушеннями імунної системи.
Представники організації допомоги пацієнтам з імунодефіцитами також називають проєкт важливим кроком уперед. Для багатьох родин, які живуть із цим рідкісним захворюванням, він відкриває перспективу появи принципово нового варіанту лікування.
Якщо клінічні випробування підтвердять безпеку та ефективність методу, подібний підхід може стати основою для лікування й інших рідкісних спадкових імунодефіцитів. Це відображає ширший перехід сучасної генної медицини — від довічного контролю симптомів до усунення самої причини захворювання за допомогою власних клітин пацієнта.
Цей проєкт є значним проривом у лікуванні рідкісних генетичних імунодефіцитів. Успішне впровадження терапії на основі редагування геному для корекції дефіциту CTLA-4 може радикально змінити прогноз для пацієнтів, замінивши важкі та не завжди ефективні методи лікування на прицільну персоналізовану терапію.
Це важливий крок на шляху до нової медицини майбутнього.
