Иммунная система человека работает подобно тонко настроенному оркестру: каждый инструмент должен вовремя вступить и вовремя смолкнуть. Когда критически важный «выключатель» CTLA-4 ломается из-за генетического дефекта, оркестр превращается в хаос. Иммунные клетки начинают атаковать собственные ткани организма, вызывая хронические воспаления, поражение кишечника, нарушения состава крови и повышенную восприимчивость к инфекциям.
Недостаточность белка CTLA-4 — редкое наследственное заболевание, которое обычно проявляется уже в детском возрасте. До сих пор лечение сводилось главным образом к подавлению чрезмерной активности иммунной системы с помощью иммуносупрессивных препаратов или, в наиболее тяжёлых случаях, к трансплантации костного мозга, связанной с серьёзными рисками.
Исследователи из Университетского колледжа Лондона совместно с благотворительной организацией LifeArc, Национальной службой крови и трансплантации Великобритании и Детской больницей Грейт-Ормонд-стрит предложили новый подход. Они разрабатывают терапию, при которой собственные Т-лимфоциты пациента извлекают, затем с помощью технологии редактирования генома CRISPR/Cas9 исправляют в них генетический дефект, после чего модифицированные клетки возвращают обратно в организм.
Доклинические исследования показали, что после редактирования клетки вновь начинают вырабатывать функциональный белок CTLA-4 и эффективнее сдерживают чрезмерную активацию иммунной системы в лабораторных условиях. Сейчас проект переходит к следующему этапу — подготовке вирусного вектора и производству клеточного препарата для первой фазы клинических испытаний.
Когда будут получены необходимые разрешения регулирующих органов, первая фаза исследования должна начаться в 2028 году. В ней планируется участие до восьми пациентов в возрасте от одного года до 65 лет.
Производством вирусного вектора займётся Национальная служба крови и трансплантации Великобритании, а изготовление клеточного препарата будет осуществляться в Детской больнице Грейт-Ормонд-стрит. Клинические исследования пройдут также на базе Университетского колледжа Лондона и Королевской бесплатной больницы Лондона. Такое сотрудничество университетов, государственных медицинских учреждений и благотворительных организаций показывает, насколько важным направлением становится разработка персонализированных генных методов лечения редких заболеваний.
По словам ведущего исследователя доктора Томаса Фокса, исправление генетического дефекта непосредственно в собственных Т-лимфоцитах пациента позволяет воздействовать на причину заболевания, а не только уменьшать его симптомы. Профессор Клэр Бут подчёркивает, что главная цель проекта — превратить достижения фундаментальной науки в реальные методы лечения детей и взрослых с тяжёлыми наследственными нарушениями иммунной системы.
Представители организации помощи пациентам с иммунодефицитами также называют проект важным шагом вперёд. Для многих семей, живущих с этим редким заболеванием, он открывает перспективу появления принципиально нового варианта лечения.
Если клинические испытания подтвердят безопасность и эффективность метода, подобный подход может стать основой для лечения и других редких наследственных иммунодефицитов. Это отражает более широкий переход современной генной медицины — от пожизненного контроля симптомов к устранению самой причины заболевания с помощью собственных клеток пациента.
Данный проект представляет собой значительный прорыв в лечении редких генетических иммунодефицитов. Успешное внедрение терапии на основе редактирования генома для коррекции недостаточности CTLA-4 может радикально изменить прогноз для пациентов, заменив тяжёлые и не всегда эффективные методы лечения на прицельную персонализированную терапию.
Это важный шаг на пути к новой медицине будущего.
