W organizmie proces gojenia zawsze balansuje na cienkiej granicy. Zbyt słaba reakcja — i uszkodzona tkanka nie odbuduje się. Zbyt silna — i proces naprawy przekształca się w niekontrolowane bliznowacenie. Właśnie tak rozwija się zwłóknienie, w którym normalna tkanka stopniowo zastępowana jest gęstą tkanką łączną, a narząd zaczyna tracić swoją funkcję.
W centrum tego procesu znajduje się jedno z najbardziej wpływowych białek sygnałowych organizmu — transformujący czynnik wzrostu beta (TGFβ). Uczestniczy on w gojeniu ran, regulacji immunologicznej, rozwoju tkanek i utrzymaniu ich prawidłowego stanu. Nadmierna jego aktywność może jednak uruchomić patologiczne tworzenie się tkanki bliznowatej.
Nowe badanie naukowców z Uniwersytetu w Manchesterze i Uniwersytetu Connecticut pozwoliło zobaczyć, niemal na poziomie atomowym, jak organizm kontroluje ten potężny sygnał.
Kluczową rolę odgrywa tutaj białko LTBP1 — utajone białko wiążące TGFβ1.
TGFβ jest przechowywany w komórce pod „zamkiem”
TGFβ nie jest od razu uwalniany do tkanek w stanie aktywnym. Jest on wydzielany w postaci dużego kompleksu utajonego, gdzie cząsteczka pozostaje faktycznie zablokowana, dopóki nie pojawi się sygnał do jej uwolnienia.
LTBP1 wiąże ten kompleks z macierzą zewnątrzkomórkową — swoistym molekularnym rusztowaniem tkanki.
Ale najciekawsze zaczyna się dalej.
Aby aktywować TGFβ, komórce nie wystarczy po prostu włączyć kolejnej reakcji biochemicznej. Musi ona dosłownie zastosować siłę fizyczną.
Integryny na powierzchni komórki przechwytują kompleks utajony i przekazują na niego mechaniczne napięcie. W odpowiedzi struktura kompleksu ulega zmianie, a aktywny TGFβ uzyskuje możliwość uwolnienia się.
W ten sposób powstaje zadziwiający system: jeden z najważniejszych sygnałów chemicznych organizmu jest regulowany za pomocą mechaniki.
Naukowcy dostrzegli ten mechanizm z rozdzielczością około trzech angstremów.
Wykorzystując krioelektronową mikroskopię, badacze określili strukturę dużego utajonego kompleksu TGFβ–LTBP1 z rozdzielczością 3,06 Å.
Okazało się, że LTBP1 nie tylko utrzymuje TGFβ w pobliżu macierzy zewnątrzkomórkowej. Pomiędzy nimi istnieje bezpośredni interfejs hydrofobowy, dodatkowo stabilizowany przez interakcje molekularne.
Ponadto, badanie potwierdziło nietypową architekturę przestrzenną utajonego TGFβ: części kompleksu niejako krzyżują się między dwiema połówkami cząsteczki.
Na pierwszy rzut oka wygląda to na subtelność biologii strukturalnej. Jednak to właśnie ta geometria zmienia sposób, w jaki siła mechaniczna przenika przez cząsteczkę.
Modelowanie komputerowe wykazało, że taka konfiguracja wpływa na siłę potrzebną do aktywacji TGFβ zależnej od integryn. A kowalencyjne wiązanie z LTBP1 redystrybuuje obciążenie mechaniczne wewnątrz kompleksu.
Innymi słowy, LTBP1 okazuje się częścią swoistego molekularnego regulatora mechanicznego.
Pomaga on określić, jakie oddziaływanie fizyczne jest niezbędne do uwolnienia TGFβ.
Dlaczego jest to ważne dla zwłóknienia?
Ten szczegół ma ogromne znaczenie, ponieważ TGFβ jest ściśle związany z rozwojem zwłóknienia płuc, wątroby, nerek, serca i innych narządów.
Problem polega na tym, że po prostu wyłączyć TGFβ nie można. Jest on zbyt ważny.
Sygnał ten jest niezbędny do prawidłowego gojenia tkanek, regulacji immunologicznej, rozwoju organizmu i utrzymania homeostazy tkankowej. Dlatego próby globalnego hamowania szlaku sygnałowego TGFβ wiążą się z ryzykiem poważnych skutków ubocznych.
I tutaj nowe badanie oferuje inne spojrzenie na problem.
Możliwe, że zamiast próbować wyłączyć TGFβ, przyszła terapia będzie mogła oddziaływać na mechanizmy, które decydują o tym, gdzie, kiedy i jak łatwo jest on aktywowany.
Oznacza to, że medycyna zyskuje potencjalną możliwość ingerowania nie w sam sygnał, lecz w jego mechanizm regulacyjny.
Chemia i mechanika w ciele.
Być może najciekawsza strona tego odkrycia wykracza poza badania nad zwłóknieniem.
Przyzwyczailiśmy się przedstawiać sygnalizację komórkową jako świat molekuł: jedno białko wiąże się z drugim, uruchamia się kaskada reakcji, włączają się lub wyłączają geny.
Jednak żywa tkanka istnieje także w świecie sił, ciśnienia, napięcia i oporu.
Komórka czuje gęstość otaczającej macierzy. Ciągnie ją. Macierz stawia opór. Ten opór jest przekazywany kompleksom molekularnym — i może zadecydować, czy zostanie aktywowany jeden z najpotężniejszych czynników wzrostu organizmu.
W ten sposób powstaje niemal mechaniczny dialog między komórką a otaczającą ją tkanką.
Właśnie tutaj badanie LTBP1 jest szczególnie interesujące: pokazuje, że granica między normalną regeneracją a patologicznym bliznowaceniem może być określana nie tylko przez stężenie cząsteczek sygnałowych, ale także przez to, jak siła fizyczna przenika przez ich strukturę.
Gojenie przypomina o jednej z głównych zasad żywego systemu — wszystko opiera się na równowadze. Zbyt słaba reakcja nie odbuduje tkanki, zbyt silna przekształca odbudowę w bliznowacenie i zwłóknienie.
I być może jednym z najważniejszych zadań medycyny jest nauczenie się dostrzegania właśnie tego momentu przełomu: gdzie kończy się odbudowa, a zaczyna uszkodzenie, gdzie ochrona staje się nadmierna, a uzdrowienie — blizną.
