No organismo, a cicatrização ocorre sempre num delicado equilíbrio. Uma reação demasiado fraca — e o tecido danificado não se regenerará.
Uma reação demasiado forte — e o processo de reparação transforma-se em cicatrização descontrolada. É assim que se desenvolve a fibrose, na qual o tecido normal é gradualmente substituído por tecido conjuntivo denso e o órgão começa a perder a sua função.
No centro desse processo está uma das proteínas de sinalização mais influentes do corpo — o fator de crescimento transformador beta (TGFβ).
Ele participa da cicatrização de feridas, regulação imunológica, desenvolvimento de tecidos e manutenção de seu estado normal. No entanto, o excesso de sua atividade pode desencadear a formação patológica de tecido cicatricial.
Uma nova pesquisa de cientistas da Universidade de Manchester e da Universidade de Connecticut permitiu observar, quase a nível atómico, como o organismo mantém esse potente sinal sob controlo.
E um papel crucial é desempenhado pela proteína LTBP1 — a proteína 1 de ligação latente do TGFβ.
TGFβ é Mantido "Aprisionado" na Célula
O TGFβ não é libertado nos tecidos imediatamente na sua forma ativa. Ele é secretado como parte de um grande complexo latente, onde a molécula permanece efetivamente aprisionada até que um sinal para sua libertação apareça.
O LTBP1 liga este complexo à matriz extracelular — uma espécie de estrutura molecular de suporte do tecido.
Mas o mais interessante começa a seguir.
Para ativar o TGFβ, a célula não precisa apenas de iniciar mais uma reação bioquímica. Ela deve, literalmente, aplicar uma força física.
Integrinas na superfície da célula capturam o complexo latente e aplicam tensão mecânica sobre ele. Em resposta, a estrutura do complexo muda, e o TGFβ ativo tem a oportunidade de ser libertado.
Resulta num sistema surpreendente: um dos mais importantes sinais químicos do organismo é regulado por meio da mecânica.
Cientistas Observam Este Mecanismo com Resolução de Cerca de Três Angstroms.
Utilizando microscopia crio-eletrónica, os investigadores determinaram a estrutura do grande complexo latente TGFβ–LTBP1 com uma resolução de 3,06 Å.
Verificou-se que o LTBP1 não apenas mantém o TGFβ próximo à matriz extracelular. Existe entre eles uma interface hidrofóbica direta, adicionalmente estabilizada por interações moleculares.
Além disso, o estudo confirmou a arquitetura espacial incomum do TGFβ latente: partes do complexo parecem cruzar-se entre as duas metades da molécula.
À primeira vista, isto parece uma sutileza da biologia estrutural. Mas é precisamente esta geometria que altera a forma como a força mecânica passa através da molécula.
A modelagem computacional mostrou que tal configuração afeta a força necessária para a ativação do TGFβ dependente de integrinas. E a ligação covalente com o LTBP1 redistribui a carga mecânica dentro do complexo.
Em outras palavras, o LTBP1 revela-se parte de um peculiar regulador mecânico molecular.
Ele ajuda a determinar qual impacto físico é necessário para libertar o TGFβ.
Por Que Isto é Importante para a Fibrose?
Este detalhe é de grande importância, porque o TGFβ está intimamente ligado ao desenvolvimento de fibrose nos pulmões, fígado, rins, coração e outros órgãos.
O problema é que não se pode simplesmente desligar o TGFβ. Ele é demasiado importante.
Este sinal é essencial para a cicatrização normal dos tecidos, regulação imunológica, desenvolvimento do organismo e manutenção da homeostase tecidual. Portanto, tentativas de suprimir globalmente a via de sinalização do TGFβ enfrentam o risco de efeitos secundários graves.
E aqui, a nova pesquisa oferece outra perspetiva sobre o problema.
Talvez, em vez de tentar desligar o TGFβ, futuras terapias possam atuar nos mecanismos que determinam onde, quando e com que facilidade ele é ativado.
Ou seja, a medicina obtém a potencial oportunidade de intervir não no próprio sinal, mas no seu mecanismo regulador.
Química e Mecânica no Corpo.
Talvez o aspeto mais interessante desta descoberta vá além do estudo da fibrose.
Estamos habituados a imaginar a sinalização celular como um mundo de moléculas: uma proteína liga-se a outra, uma cascata de reações é desencadeada, genes são ativados ou desativados.
Mas o tecido vivo também existe num mundo de forças, pressão, tensão e resistência.
A célula sente a densidade da matriz circundante. Ela puxa-o. A matriz resiste.
Essa resistência é transmitida aos complexos moleculares — e é capaz de determinar se um dos mais poderosos fatores de crescimento do organismo será ativado.
Cria-se assim um diálogo quase mecânico entre a célula e o tecido que a rodeia.
É aqui que o estudo do LTBP1 é particularmente interessante: ele mostra que a fronteira entre a recuperação normal e a cicatrização patológica pode ser determinada não apenas pela concentração de moléculas sinalizadoras, mas também pela forma como a força física atravessa a sua estrutura.
A cicatrização lembra um dos princípios fundamentais de um sistema vivo — tudo se mantém em equilíbrio. Uma reação demasiado fraca não restaurará o tecido; uma demasiado forte transforma a restauração em cicatrização e fibrose.
E, talvez, uma das tarefas mais importantes da medicina seja aprender a notar precisamente este ponto de inflexão: onde a recuperação termina e o dano começa, onde a proteção se torna excessiva e a cura — uma cicatriz.
