En permanence, la cicatrisation au sein de l'organisme s'opère sur une ligne de crête. Une réaction trop faible, et les tissus endommagés ne se régénéreront pas. Une réaction excessive, et le processus de réparation se transforme en une cicatrisation incontrôlable. C'est ainsi que se développe la fibrose, où le tissu normal est progressivement remplacé par un tissu conjonctif dense, entraînant une perte de fonction de l'organe.
Au cœur de ce mécanisme réside l'une des protéines de signalisation les plus influentes de l'organisme : le facteur de croissance transformant bêta (TGFβ). Il joue un rôle essentiel dans la cicatrisation des plaies, la régulation immunitaire, le développement des tissus et le maintien de leur état normal. Cependant, un excès de son activité peut déclencher la formation pathologique de tissu cicatriciel.
Une nouvelle étude, menée par des chercheurs des universités de Manchester et du Connecticut, a permis d'observer, quasiment au niveau atomique, comment l'organisme parvient à maintenir ce puissant signal sous contrôle.
Un acteur clé dans ce processus est la protéine LTBP1, le Latent TGFβ-Binding Protein 1.
Le TGFβ est stocké sous « verrou » dans la cellule
Le TGFβ n'est pas libéré immédiatement sous sa forme active dans les tissus. Il est sécrété au sein d'un large complexe latent, où la molécule demeure virtuellement enfermée jusqu'à ce qu'un signal indique sa libération.
Le LTBP1 lie ce complexe à la matrice extracellulaire, agissant comme une sorte de cadre moléculaire pour le tissu.
Mais le plus intéressant commence ensuite.
Pour activer le TGFβ, il ne suffit pas à la cellule d'enclencher une simple réaction biochimique. Elle doit littéralement exercer une force physique.
Les intégrines, situées à la surface de la cellule, capturent le complexe latent et lui transmettent une tension mécanique. En conséquence, la structure du complexe se modifie, permettant au TGFβ actif de se libérer.
Il en résulte un système étonnant : l'un des signaux chimiques les plus cruciaux de l'organisme est régulé par des mécanismes mécaniques.
Les scientifiques ont observé ce mécanisme avec une résolution d'environ trois angströms.
Grâce à la cryo-microscopie électronique, les chercheurs ont pu déterminer la structure du grand complexe latent TGFβ–LTBP1 avec une résolution de 3,06 Å.
Il a été découvert que le LTBP1 ne se contente pas de maintenir le TGFβ à proximité de la matrice extracellulaire. Une interface hydrophobe directe existe entre eux, stabilisée de surcroît par des interactions moléculaires.
Par ailleurs, l'étude a confirmé l'architecture spatiale inhabituelle du TGFβ latent : des parties du complexe se croisent en quelque sorte entre les deux moitiés de la molécule.
À première vue, cela pourrait sembler être une simple subtilité de la biologie structurelle. Cependant, c'est précisément cette géométrie qui modifie la manière dont la force mécanique est transmise à travers la molécule.
La modélisation informatique a démontré qu'une telle configuration influence l'effort requis pour l'activation du TGFβ dépendante des intégrines. De plus, la liaison covalente avec le LTBP1 redistribue la charge mécanique au sein du complexe.
En d'autres termes, le LTBP1 agit comme un régulateur mécanique moléculaire unique.
Il aide à déterminer la force physique nécessaire pour libérer le TGFβ.
Pourquoi est-ce important pour la fibrose ?
Ce détail revêt une grande importance, car le TGFβ est étroitement lié au développement de la fibrose des poumons, du foie, des reins, du cœur et d'autres organes.
Le problème est qu'il n'est pas envisageable de simplement désactiver le TGFβ. Il est trop crucial.
Ce signal est indispensable à la cicatrisation normale des tissus, à la régulation immunitaire, au développement de l'organisme et au maintien de l'homéostasie tissulaire. Par conséquent, toute tentative de suppression globale de la voie de signalisation du TGFβ s'accompagne d'un risque d'effets secondaires graves.
Et c'est là que cette nouvelle recherche propose une perspective différente sur le problème.
Il est possible qu'au lieu de chercher à désactiver le TGFβ, les thérapies futures puissent cibler les mécanismes qui déterminent où, quand et avec quelle facilité il est activé.
Autrement dit, la médecine acquiert la capacité potentielle d'intervenir non pas sur le signal lui-même, mais sur son mécanisme de régulation.
Chimie et mécanique dans le corps.
La facette la plus intrigante de cette découverte dépasse peut-être le seul domaine de la recherche sur la fibrose.
Nous avons l'habitude de concevoir la signalisation cellulaire comme un monde de molécules : une protéine se lie à une autre, déclenchant une cascade de réactions, activant ou désactivant des gènes.
Cependant, les tissus vivants évoluent également dans un monde de forces, de pressions, de tensions et de résistances.
La cellule perçoit la densité de la matrice environnante. Elle l'étire. La matrice résiste. Cette résistance est transmise aux complexes moléculaires, capable ainsi de déterminer si l'un des facteurs de croissance les plus puissants de l'organisme sera activé.
Il s'établit ainsi un dialogue presque mécanique entre la cellule et le tissu qui l'entoure.
C'est précisément là que l'étude du LTBP1 s'avère particulièrement intéressante : elle démontre que la frontière entre une restauration normale et une cicatrisation pathologique peut être définie non seulement par la concentration des molécules de signalisation, mais aussi par la manière dont la force physique traverse leur structure.
La cicatrisation nous rappelle l'un des principes fondamentaux des systèmes vivants : tout repose sur l'équilibre. Une réaction trop faible ne permettra pas de restaurer le tissu, tandis qu'une réaction excessive transformera la réparation en cicatrisation et en fibrose.
Et, peut-être, l'une des tâches les plus importantes de la médecine est d'apprendre à identifier précisément ce point d'inflexion : là où la restauration se termine et le dommage commence, où la protection devient excessive et où la guérison se transforme en cicatrice.
