Nell'organismo, la guarigione si muove sempre su un filo sottile. Una reazione troppo debole e il tessuto danneggiato non si rigenererà.
Una reazione troppo forte, invece, e il processo di riparazione si trasforma in una cicatrizzazione incontrollata. È così che si sviluppa la fibrosi, una condizione in cui il tessuto normale viene gradualmente sostituito da denso tessuto connettivo e l'organo inizia a perdere la sua funzione.
Al centro di questo processo c'è una delle proteine di segnalazione più influenti dell'organismo: il fattore di crescita trasformante beta (TGFβ). Partecipa alla guarigione delle ferite, alla regolazione immunitaria, allo sviluppo dei tessuti e al mantenimento del loro stato normale.
Tuttavia, un eccesso della sua attività può innescare la formazione patologica di tessuto cicatriziale.
Una nuova ricerca condotta da scienziati dell'Università di Manchester e dell'Università del Connecticut ha permesso di osservare, quasi a livello atomico, come l'organismo mantenga sotto controllo questo potente segnale.
E un ruolo chiave in questo è svolto dalla proteina LTBP1, la proteina legante latente del TGFβ 1.
Il TGFβ è conservato "sotto chiave" nella cellula.
Il TGFβ non viene rilasciato nei tessuti immediatamente nella sua forma attiva. Viene secreto all'interno di un grande complesso latente, dove la molecola rimane di fatto bloccata fino a quando non appare un segnale per il suo rilascio.
LTBP1 lega questo complesso alla matrice extracellulare, una sorta di impalcatura molecolare del tessuto.
Ma la parte più interessante inizia ora.
Per attivare il TGFβ, la cellula non deve semplicemente innescare un'altra reazione biochimica. Deve letteralmente applicare una forza fisica.
Le integrine sulla superficie cellulare catturano il complesso latente e gli trasmettono una tensione meccanica. In risposta, la struttura del complesso cambia e il TGFβ attivo ha la possibilità di essere rilasciato.
Ne risulta un sistema sorprendente: uno dei più importanti segnali chimici dell'organismo è regolato tramite la meccanica.
Gli scienziati hanno osservato questo meccanismo con una risoluzione di circa tre angstrom.
Utilizzando la crio-microscopia elettronica, i ricercatori hanno determinato la struttura del grande complesso latente TGFβ–LTBP1 con una risoluzione di 3,06 Å.
È emerso che LTBP1 non si limita a trattenere il TGFβ vicino alla matrice extracellulare. Tra di essi esiste un'interfaccia idrofobica diretta, ulteriormente stabilizzata da interazioni molecolari.
Inoltre, lo studio ha confermato l'insolita architettura spaziale del TGFβ latente: parti del complesso sembrano incrociarsi tra le due metà della molecola.
A prima vista, potrebbe sembrare una sottigliezza della biologia strutturale. Ma è proprio questa geometria a modificare il modo in cui la forza meccanica attraversa la molecola.
La modellazione computerizzata ha dimostrato che una tale configurazione influenza lo sforzo necessario per l'attivazione integrin-dipendente del TGFβ. Il legame covalente con LTBP1, inoltre, ridistribuisce il carico meccanico all'interno del complesso.
In altre parole, LTBP1 si rivela essere parte di un peculiare regolatore meccanico molecolare.
Aiuta a determinare quale stimolo fisico sia necessario per rilasciare il TGFβ.
Perché questo è importante per la fibrosi?
Questo dettaglio è di grande importanza, poiché il TGFβ è strettamente correlato allo sviluppo della fibrosi polmonare, epatica, renale, cardiaca e di altri organi.
Il problema è che non è possibile semplicemente disattivare il TGFβ. È troppo importante.
Questo segnale è essenziale per la normale guarigione dei tessuti, la regolazione immunitaria, lo sviluppo dell'organismo e il mantenimento dell'omeostasi tissutale. Pertanto, i tentativi di sopprimere globalmente la via di segnalazione del TGFβ comportano il rischio di gravi effetti collaterali.
E qui, il nuovo studio offre una prospettiva diversa sul problema.
Forse, invece di tentare di disattivare il TGFβ, le future terapie potranno agire sui meccanismi che determinano dove, quando e con quale facilità esso viene attivato.
Ciò significa che la medicina ottiene la potenziale opportunità di intervenire non sul segnale stesso, ma sul suo meccanismo regolatorio.
Chimica e meccanica nel corpo.
Forse l'aspetto più interessante di questa scoperta va oltre lo studio della fibrosi.
Siamo abituati a immaginare la segnalazione cellulare come un mondo di molecole: una proteina si lega a un'altra, si innesca una cascata di reazioni, i geni vengono attivati o disattivati.
Ma il tessuto vivente esiste anche in un mondo di forze, pressione, tensione e resistenza.
La cellula percepisce la densità della matrice circostante. La tira. La matrice resiste.
Questa resistenza viene trasmessa ai complessi molecolari e può determinare se uno dei più potenti fattori di crescita dell'organismo sarà attivato.
Ne deriva un dialogo quasi meccanico tra la cellula e il tessuto circostante.
È proprio qui che la ricerca su LTBP1 è particolarmente interessante: essa dimostra che il confine tra una normale riparazione e una cicatrizzazione patologica può essere determinato non solo dalla concentrazione delle molecole segnale, ma anche dal modo in cui la forza fisica attraversa la loro struttura.
La guarigione ricorda uno dei principi fondamentali di un sistema vivente: tutto si basa sull'equilibrio. Una reazione troppo debole non ripristinerà il tessuto; una troppo forte trasforma il ripristino in cicatrizzazione e fibrosi.
E, forse, uno dei compiti più importanti della medicina è imparare a riconoscere proprio questo punto di svolta: dove finisce la guarigione e inizia il danno, dove la difesa diventa eccessiva e la cura si trasforma in cicatrice.
