Trong cơ thể, quá trình lành vết thương luôn diễn ra trên một ranh giới mong manh. Nếu phản ứng quá yếu, mô bị tổn thương sẽ không thể phục hồi. Ngược lại, nếu phản ứng quá mạnh, quá trình sửa chữa sẽ trở thành sẹo hóa mất kiểm soát.
Đây chính là cách xơ hóa phát triển, khi mô bình thường dần bị thay thế bằng mô liên kết dày đặc, khiến cơ quan bắt đầu mất đi chức năng của mình.
Ở trung tâm của quá trình này là một trong những protein tín hiệu có ảnh hưởng lớn nhất trong cơ thể — yếu tố tăng trưởng chuyển dạng beta (TGFβ). Nó tham gia vào quá trình lành vết thương, điều hòa miễn dịch, phát triển mô và duy trì trạng thái bình thường của các mô. Nhưng sự hoạt động quá mức của nó có thể kích hoạt quá trình hình thành mô sẹo bệnh lý.
Một nghiên cứu mới của các nhà khoa học từ Đại học Manchester và Đại học Connecticut đã giúp chúng ta nhìn thấy, gần như ở cấp độ nguyên tử, cách cơ thể kiểm soát tín hiệu mạnh mẽ này.
Và protein LTBP1 — protein liên kết TGFβ tiềm ẩn 1 — đóng vai trò chủ chốt ở đây.
TGFβ được lưu giữ trong tế bào dưới “khóa”
TGFβ không được giải phóng vào mô ở trạng thái hoạt động ngay lập tức. Nó được tiết ra dưới dạng một phức hợp tiềm ẩn lớn, nơi phân tử thực chất vẫn bị khóa cho đến khi có tín hiệu giải phóng nó.
LTBP1 liên kết phức hợp này với chất nền ngoại bào — một loại khung phân tử đặc biệt của mô.
Nhưng điều thú vị nhất bắt đầu từ đây.
Để kích hoạt TGFβ, tế bào không chỉ cần kích hoạt một phản ứng sinh hóa thông thường. Nó thực sự phải áp dụng một lực vật lý.
Các integrin trên bề mặt tế bào nắm lấy phức hợp tiềm ẩn và truyền lực căng cơ học lên đó. Đáp lại, cấu trúc của phức hợp thay đổi, và TGFβ hoạt động có cơ hội được giải phóng.
Kết quả là một hệ thống đáng kinh ngạc: một trong những tín hiệu hóa học quan trọng nhất của cơ thể lại được điều hòa bằng cơ học.
Các nhà khoa học đã nhìn thấy cơ chế này với độ phân giải khoảng ba angstrom.
Sử dụng kính hiển vi điện tử lạnh, các nhà nghiên cứu đã xác định cấu trúc của phức hợp tiềm ẩn lớn TGFβ–LTBP1 với độ phân giải 3,06 Å.
Hóa ra, LTBP1 không chỉ giữ TGFβ gần với chất nền ngoại bào. Giữa chúng tồn tại một giao diện kỵ nước trực tiếp, được ổn định thêm bởi các tương tác phân tử.
Ngoài ra, nghiên cứu còn xác nhận kiến trúc không gian khác thường của TGFβ tiềm ẩn: các phần của phức hợp dường như đan chéo giữa hai nửa của phân tử.
Thoạt nhìn, điều này có vẻ chỉ là một chi tiết nhỏ trong sinh học cấu trúc. Nhưng chính hình học này đã thay đổi cách lực cơ học truyền qua phân tử.
Mô hình hóa bằng máy tính cho thấy cấu hình như vậy ảnh hưởng đến lực cần thiết để kích hoạt TGFβ phụ thuộc integrin. Và liên kết cộng hóa trị với LTBP1 phân phối lại tải cơ học bên trong phức hợp.
Nói cách khác, LTBP1 hóa ra là một phần của bộ điều hòa cơ học phân tử đặc biệt.
Nó giúp xác định tác động vật lý nào là cần thiết để giải phóng TGFβ.
Tại sao điều này quan trọng đối với xơ hóa?
Chi tiết này có ý nghĩa rất lớn, bởi vì TGFβ liên quan chặt chẽ đến sự phát triển của xơ hóa phổi, gan, thận, tim và các cơ quan khác.
Vấn đề là không thể đơn giản vô hiệu hóa TGFβ. Nó quá quan trọng.
Tín hiệu này cần thiết cho quá trình lành mô bình thường, điều hòa miễn dịch, phát triển cơ thể và duy trì cân bằng nội môi của mô. Do đó, các nỗ lực nhằm ức chế toàn diện con đường tín hiệu TGFβ đều đối mặt với nguy cơ tác dụng phụ nghiêm trọng.
Và đây, nghiên cứu mới này mang đến một góc nhìn khác về vấn đề.
Có lẽ, thay vì cố gắng tắt TGFβ, các liệu pháp tương lai có thể tác động vào các cơ chế xác định nơi, khi nào và dễ dàng đến mức nào nó được kích hoạt.
Nghĩa là, y học có tiềm năng can thiệp không vào chính tín hiệu mà vào cơ chế điều hòa của nó.
Hóa học và cơ học trong cơ thể.
Có lẽ khía cạnh thú vị nhất của khám phá này vượt ra ngoài phạm vi nghiên cứu về xơ hóa.
Chúng ta đã quen hình dung tín hiệu tế bào như một thế giới của các phân tử: một protein liên kết với protein khác, kích hoạt một chuỗi phản ứng, bật hoặc tắt gen.
Nhưng mô sống còn tồn tại trong một thế giới của các lực, áp suất, sức căng và sức cản.
Tế bào cảm nhận mật độ của chất nền xung quanh. Nó kéo chất nền. Chất nền chống lại. Sức cản này được truyền đến các phức hợp phân tử — và có khả năng xác định liệu một trong những yếu tố tăng trưởng mạnh mẽ nhất của cơ thể có được kích hoạt hay không.
Kết quả là một cuộc đối thoại gần như cơ học giữa tế bào và mô xung quanh nó.
Chính ở đây, nghiên cứu về LTBP1 đặc biệt thú vị: nó cho thấy ranh giới giữa phục hồi bình thường và sẹo hóa bệnh lý có thể được xác định không chỉ bởi nồng độ phân tử tín hiệu, mà còn bởi cách lực vật lý truyền qua cấu trúc của chúng.
Quá trình lành vết thương nhắc nhở chúng ta về một trong những nguyên tắc chính của hệ thống sống — mọi thứ đều dựa trên sự cân bằng. Phản ứng quá yếu sẽ không thể phục hồi mô, phản ứng quá mạnh biến quá trình phục hồi thành sẹo và xơ hóa.
Và, có lẽ, một trong những nhiệm vụ quan trọng nhất của y học là học cách nhận ra chính khoảnh khắc bước ngoặt này: nơi quá trình phục hồi kết thúc và tổn thương bắt đầu, nơi sự bảo vệ trở nên dư thừa, và sự chữa lành trở thành một vết sẹo.
