Im Körper bewegt sich die Heilung stets auf einem schmalen Grat. Ist die Reaktion zu schwach, kann sich beschädigtes Gewebe nicht regenerieren. Ist sie zu stark, mündet der Reparaturprozess in unkontrollierbarer Narbenbildung. Genau so entsteht Fibrose, bei der normales Gewebe allmählich durch dichtes Bindegewebe ersetzt wird und das Organ seine Funktion verliert.
Im Zentrum dieses Prozesses steht eines der einflussreichsten Signalproteine des Körpers – der transformierende Wachstumsfaktor Beta (TGFβ). Es ist an der Wundheilung, Immunregulation, Gewebeentwicklung und der Aufrechterhaltung des normalen Gewebezustands beteiligt. Doch ein Überschuss seiner Aktivität kann die pathologische Bildung von Narbengewebe auslösen.
Eine neue Studie von Wissenschaftlern der Universität Manchester und der University of Connecticut ermöglichte es, nahezu auf atomarer Ebene zu erkennen, wie der Körper dieses potente Signal unter Kontrolle hält.
Dabei spielt das Protein LTBP1 – das Latent TGFβ-Binding Protein 1 – eine Schlüsselrolle.
TGFβ wird in der Zelle unter „Verschluss“ gehalten
TGFβ wird nicht sofort in aktivem Zustand in das Gewebe freigesetzt. Es wird als Teil eines großen latenten Komplexes sezerniert, wobei das Molekül tatsächlich eingeschlossen bleibt, bis ein Signal zu seiner Freisetzung erscheint.
LTBP1 bindet diesen Komplex an die extrazelluläre Matrix – ein molekulares Gerüst des Gewebes.
Doch das Interessanteste beginnt erst jetzt.
Um TGFβ zu aktivieren, reicht es für die Zelle nicht aus, einfach eine weitere biochemische Reaktion auszulösen. Sie muss buchstäblich physikalische Kraft aufwenden.
Integrine an der Zelloberfläche fangen den latenten Komplex ein und übertragen mechanische Spannung auf ihn. Daraufhin ändert sich die Struktur des Komplexes, und aktives TGFβ kann freigesetzt werden.
So entsteht ein erstaunliches System: Eines der wichtigsten chemischen Signale des Körpers wird durch Mechanik reguliert.
Wissenschaftler beobachteten diesen Mechanismus mit einer Auflösung von etwa drei Ångström.
Mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie bestimmten die Forscher die Struktur des großen latenten TGFβ–LTBP1-Komplexes mit einer Auflösung von 3,06 Å.
Es stellte sich heraus, dass LTBP1 TGFβ nicht nur in der Nähe der extrazellulären Matrix festhält. Zwischen ihnen besteht eine direkte hydrophobe Grenzfläche, die zusätzlich durch molekulare Wechselwirkungen stabilisiert wird.
Darüber hinaus bestätigte die Studie eine ungewöhnliche räumliche Architektur des latenten TGFβ: Teile des Komplexes überkreuzen sich quasi zwischen den beiden Hälften des Moleküls.
Auf den ersten Blick erscheint dies als eine Feinheit der Strukturbiologie. Doch genau diese Geometrie verändert, wie mechanische Kraft durch das Molekül geleitet wird.
Computersimulationen zeigten, dass eine solche Konfiguration die Kraft beeinflusst, die für die Integrin-abhängige Aktivierung von TGFβ erforderlich ist. Und die kovalente Bindung an LTBP1 verteilt die mechanische Belastung innerhalb des Komplexes neu.
Mit anderen Worten, LTBP1 erweist sich als Teil eines molekularen mechanischen Regulators.
Es hilft zu bestimmen, welche physikalische Einwirkung nötig ist, um TGFβ freizusetzen.
Warum ist dies für die Fibrose wichtig?
Dieses Detail ist von großer Bedeutung, da TGFβ eng mit der Entwicklung von Fibrose in Lungen, Leber, Nieren, Herz und anderen Organen verbunden ist.
Das Problem ist, dass man TGFβ nicht einfach abschalten kann. Es ist zu wichtig.
Dieses Signal ist für die normale Gewebeheilung, Immunregulation, Organentwicklung und die Aufrechterhaltung der Gewebehomöostase unerlässlich. Versuche, den TGFβ-Signalweg global zu unterdrücken, bergen daher das Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen.
Und hier bietet die neue Forschung eine andere Perspektive auf das Problem.
Anstatt zu versuchen, TGFβ auszuschalten, könnte eine zukünftige Therapie möglicherweise Mechanismen beeinflussen, die bestimmen, wo, wann und wie leicht es aktiviert wird.
Das heißt, die Medizin erhält die potenzielle Möglichkeit, nicht in das Signal selbst, sondern in seinen Regulationsmechanismus einzugreifen.
Chemie und Mechanik im Körper.
Die vielleicht interessanteste Seite dieser Entdeckung geht über die Fibroseforschung hinaus.
Wir sind es gewohnt, zelluläre Signalübertragung als eine Welt der Moleküle zu sehen: Ein Protein bindet an ein anderes, eine Kaskade von Reaktionen wird ausgelöst, Gene werden an- oder abgeschaltet.
Doch lebendes Gewebe existiert auch in einer Welt von Kräften, Druck, Spannung und Widerstand.
Die Zelle spürt die Dichte der umgebenden Matrix. Sie zieht daran. Die Matrix leistet Widerstand. Dieser Widerstand wird auf molekulare Komplexe übertragen – und kann bestimmen, ob einer der stärksten Wachstumsfaktoren des Organismus aktiviert wird.
Es entsteht quasi ein mechanischer Dialog zwischen der Zelle und dem sie umgebenden Gewebe.
Gerade hier ist die LTBP1-Forschung besonders interessant: Sie zeigt, dass die Grenze zwischen normaler Regeneration und pathologischer Narbenbildung nicht nur durch die Konzentration von Signalmolekülen bestimmt werden kann, sondern auch dadurch, wie physikalische Kraft durch ihre Struktur geleitet wird.
Die Heilung erinnert an eines der Hauptprinzipien eines lebenden Systems – alles beruht auf einem Gleichgewicht. Eine zu schwache Reaktion stellt das Gewebe nicht wieder her; eine zu starke Reaktion führt dazu, dass die Wiederherstellung in Narbenbildung und Fibrose umschlägt.
Und vielleicht ist eine der wichtigsten Aufgaben der Medizin, genau diesen Wendepunkt zu erkennen: wo die Wiederherstellung endet und die Schädigung beginnt, wo der Schutz überflüssig wird und die Heilung zu einer Narbe wird.
