בגוף החי, תהליך הריפוי מתרחש תמיד על גבול דק מאוד. תגובה חלשה מדי — והרקמה הפגועה לא תשתקם. תגובה חזקה מדי — ותהליך התיקון הופך להצטלקות חסרת שליטה. כך בדיוק מתפתח פיברוזיס, מצב שבו רקמה תקינה מוחלפת בהדרגה ברקמת חיבור צפופה והאיבר מתחיל לאבד את תפקודו.
במרכז התהליך הזה עומד אחד מחלבוני האיתות המשפיעים ביותר בגוף — גורם גדילה מותמר בטא (TGFβ). הוא משתתף בריפוי פצעים, בוויסות חיסוני, בהתפתחות רקמות ובשמירה על מצבן התקין. אולם פעילות יתר שלו עלולה להתניע היווצרות פתולוגית של רקמת צלקת.
מחקר חדש של מדענים מאוניברסיטת מנצ'סטר ומאוניברסיטת קונטיקט אפשר לראות, כמעט ברמה האטומית, כיצד הגוף שומר על האות העוצמתי הזה תחת בקרה.
ותפקיד המפתח כאן שייך לחלבון LTBP1 — חלבון קושר TGFβ לטנטי 1.
TGFβ נשמר בתא תחת "מנעול ובריח"
TGFβ אינו משתחרר לרקמות מיד במצב פעיל. הוא מופרש כחלק מקומפלקס לטנטי גדול, שבו המולקולה נותרת למעשה נעולה עד שמופיע אות לשחרורה.
LTBP1 קושר את הקומפלקס הזה למטריצה החוץ-תאית — מעין שלד מולקולרי של הרקמה.
אך החלק המעניין ביותר מתחיל בהמשך.
כדי להפעיל את TGFβ, לא די לתא פשוט להפעיל תגובה ביוכימית נוספת. עליו להפעיל כוח פיזי ממש.
אינטגרינים על פני שטח התא לופתים את הקומפלקס הלטנטי ומפעילים עליו מתח מכני. בתגובה לכך, מבנה הקומפלקס משתנה, וה-TGFβ הפעיל מקבל הזדמנות להשתחרר.
מתקבלת מערכת מדהימה: אחד האותות הכימיים החשובים ביותר בגוף מווסת באמצעות מכניקה.
המדענים ראו את המנגנון הזה ברזולוציה של כשלושה אנגסטרם.
באמצעות מיקרוסקופיית אלקטרונים קריוגנית, החוקרים קבעו את המבנה של הקומפלקס הלטנטי הגדול TGFβ–LTBP1 ברזולוציה של 3.06 Å.
התברר כי LTBP1 אינו רק מחזיק את ה-TGFβ בסמוך למטריצה החוץ-תאית. קיים ביניהם ממשק הידרופובי ישיר, המיוצב בנוסף על ידי אינטראקציות מולקולריות.
בנוסף, המחקר אישש ארכיטקטורה מרחבית יוצאת דופן של ה-TGFβ הלטנטי: חלקי הקומפלקס מצטלבים כביכול בין שני חצאי המולקולה.
במבט ראשון זה נראה כדקויות של ביולוגיה מבנית. אך דווקא הגיאומטריה הזו משנה את האופן שבו הכוח המכני עובר דרך המולקולה.
סימולציות מחשב הראו כי קונפיגורציה כזו משפיעה על המאמץ הנדרש להפעלה תלוית-אינטגרין של TGFβ. והקשר הקוולנטי עם LTBP1 מחלק מחדש את העומס המכני בתוך הקומפלקס.
במילים אחרות, LTBP1 מתגלה כחלק ממעין ווסת מכני מולקולרי.
הוא עוזר לקבוע איזו השפעה פיזית נחוצה כדי לשחרר את ה-TGFβ.
מדוע זה חשוב לפיברוזיס?
לפרט הזה יש חשיבות רבה, כיוון ש-TGFβ קשור קשר הדוק להתפתחות פיברוזיס בריאות, בכבד, בכליות, בלב ובאיברים אחרים.
הבעיה היא שאי אפשר פשוט לכבות את TGFβ. הוא חשוב מדי.
האות הזה חיוני לריפוי תקין של רקמות, לוויסות חיסוני, להתפתחות האורגניזם ולשמירה על הומאוסטזיס של הרקמות. לכן, ניסיונות לדכא באופן גלובלי את מסלול האיתות של TGFβ כרוכים בסיכון לתופעות לוואי חמורות.
וכאן מציע המחקר החדש זווית ראייה אחרת על הבעיה.
ייתכן שחלף הניסיון לכבות את TGFβ, טיפול עתידי יוכל להשפיע על המנגנונים הקובעים היכן, מתי ובאיזו קלות הוא מופעל.
כלומר, הרפואה מקבלת אפשרות פוטנציאלית להתערב לא באות עצמו, אלא במנגנון הוויסות שלו.
כימיה ומכניקה בגוף.
ייתכן שהצד המעניין ביותר בתגלית הזו חורג מגבולות המחקר של פיברוזיס.
התרגלנו לתפוס איתות תאי כעולם של מולקולות: חלבון אחד נקשר לאחר, מופעל מפל תגובות, גנים מופעלים או כבויים.
אך רקמה חיה קיימת גם בעולם של כוחות, לחץ, מתיחה והתנגדות.
התא חש את הצפיפות של המטריצה הסובבת אותו. הוא מושך אותה. המטריצה מתנגדת. ההתנגדות הזו עוברת לקומפלקסים מולקולריים — והיא מסוגלת לקבוע אם יופעל אחד מגורמי הגדילה העוצמתיים ביותר בגוף.
מתקבל מעין דיאלוג מכני בין התא לבין הרקמה המקיפה אותו.
בדיוק כאן המחקר על LTBP1 מעניין במיוחד: הוא מראה שהגבול בין שיקום תקין לבין הצטלקות פתולוגית עשוי להיקבע לא רק על ידי ריכוז מולקולות האיתות, אלא גם על ידי האופן שבו כוח פיזי עובר דרך המבנה שלהן.
הריפוי מזכיר את אחד העקרונות המרכזיים של מערכת חיה — הכל נשען על איזון. תגובה חלשה מדי לא תשקם את הרקמה, תגובה חזקה מדי הופכת את השיקום להצטלקות ולפיברוזיס.
ואולי אחת המשימות החשובות ביותר של הרפואה היא ללמוד להבחין בדיוק בנקודת המפנה הזו: היכן מסתיים השיקום ומתחיל הנזק, היכן ההגנה הופכת לעודפת, והריפוי — לצלקת.
