في جسم الإنسان، يحدث التئام الجروح دائمًا على خط رفيع. إذا كان رد الفعل ضعيفًا جدًا، فلن تتعافى الأنسجة التالفة. وإذا كان قويًا جدًا، تتحول عملية الإصلاح إلى تندب لا يمكن السيطرة عليه. وهكذا يتطور التليف، حيث تُستبدل الأنسجة الطبيعية تدريجيًا بأنسجة ضامة كثيفة، ويبدأ العضو في فقدان وظيفته.
في قلب هذه العملية يوجد أحد أكثر بروتينات الإشارة تأثيرًا في الجسم، وهو عامل النمو المحول بيتا (TGFβ). يشارك هذا البروتين في التئام الجروح، والتنظيم المناعي، وتطور الأنسجة، والحفاظ على حالتها الطبيعية. لكن نشاطه المفرط قادر على إطلاق تكوين مرضي للأنسجة الندبية.
وقد أتاحت دراسة جديدة أجراها علماء من جامعة مانشستر وجامعة كونيتيكت رؤية كيفية تحكم الجسم في هذه الإشارة القوية على المستوى الذري تقريبًا.
ويلعب بروتين LTBP1، وهو البروتين الكامن المرتبط بـ TGFβ، دورًا رئيسيًا هنا 1.
TGFβ يُحفظ داخل الخلية تحت «قفل»
لا يتم إطلاق TGFβ في الأنسجة وهو في حالة نشطة على الفور. بل يُفرز كجزء من مركب كامن كبير، حيث تظل الجزيئة محبوسة فعليًا حتى تظهر إشارة لتحريرها.
يربط LTBP1 هذا المركب بالمصفوفة خارج الخلية، وهي بمثابة هيكل جزيئي للأنسجة.
لكن الجزء الأكثر إثارة للاهتمام يبدأ بعد ذلك.
لتنشيط TGFβ، لا يكفي أن تقوم الخلية ببساطة بتشغيل تفاعل كيميائي حيوي آخر. بل يجب عليها حرفيًا بذل قوة فيزيائية.
تلتقط الإنتغرينات الموجودة على سطح الخلية المركب الكامن وتنقل إليه توترًا ميكانيكيًا. واستجابة لذلك، يتغير هيكل المركب، ويحصل TGFβ النشط على فرصة للتحرر.
وهكذا نحصل على نظام مذهل: أحد أهم الإشارات الكيميائية في الجسم يتم تنظيمه عن طريق الميكانيكا.
وقد رأى العلماء هذه الآلية بدقة تبلغ حوالي ثلاثة أنغستروم.
باستخدام المجهر الإلكتروني بالتبريد، حدد الباحثون بنية المركب الكامن الكبير TGFβ–LTBP1 بدقة 3.06 أنغستروم.
تبين أن LTBP1 لا يكتفي فقط بإبقاء TGFβ بالقرب من المصفوفة خارج الخلية. بل توجد بينهما واجهة كارهة للماء مباشرة، مستقرة إضافيًا بفضل التفاعلات الجزيئية.
بالإضافة إلى ذلك، أكدت الدراسة البنية المكانية غير العادية لـ TGFβ الكامن: حيث تتقاطع أجزاء المركب كما لو كانت بين نصفي الجزيء.
للوهلة الأولى، يبدو هذا كأنه تفصيل دقيق في البيولوجيا الهيكلية. لكن هذه الهندسة هي التي تغير كيفية انتقال القوة الميكانيكية عبر الجزيء.
أظهرت النمذجة الحاسوبية أن هذا التكوين يؤثر على الجهد المطلوب لتنشيط TGFβ المعتمد على الإنتغرين. كما أن الرابطة التساهمية مع LTBP1 تعيد توزيع الحمل الميكانيكي داخل المركب.
وبعبارة أخرى، يتبين أن LTBP1 هو جزء من منظم ميكانيكي جزيئي فريد.
إنه يساعد في تحديد التأثير الفيزيائي اللازم لتحرير TGFβ.
لماذا يعد هذا الأمر مهمًا للتليف؟
تكتسي هذه التفاصيل أهمية كبيرة، لأن TGFβ يرتبط ارتباطًا وثيقًا بتطور التليف في الرئتين والكبد والكلى والقلب وأعضاء أخرى.
تكمن المشكلة في أنه لا يمكن ببساطة إيقاف عمل TGFβ، فهو بالغ الأهمية.
هذه الإشارة ضرورية للالتئام الطبيعي للأنسجة، والتنظيم المناعي، وتطور الجسم، والحفاظ على التوازن الداخلي للأنسجة. ولذلك، فإن محاولات تثبيط مسار إشارة TGFβ بشكل شامل تواجه خطر حدوث آثار جانبية خطيرة.
وهنا تقدم الدراسة الجديدة نظرة مختلفة للمشكلة.
ربما بدلاً من محاولة إيقاف TGFβ، ستتمكن العلاجات المستقبلية من التأثير على الآليات التي تحدد أين ومتى ومدى سهولة تنشيطه.
أي أن الطب يحصل على إمكانية محتملة للتدخل ليس في الإشارة نفسها، بل في آليتها التنظيمية.
الكيمياء والميكانيكا في الجسم.
ربما يتجاوز الجانب الأكثر إثارة للاهتمام في هذا الاكتشاف حدود أبحاث التليف.
لقد اعتدنا على تصور الإشارات الخلوية كعالم من الجزيئات: بروتين يرتبط بآخر، فتُطلق سلسلة من التفاعلات، وتُفعل الجينات أو تُعطل.
لكن الأنسجة الحية توجد أيضًا في عالم من القوى والضغط والشد والمقاومة.
تشعر الخلية بكثافة المصفوفة المحيطة بها. إنها تشدها، والمصفوفة تقاوم. تنتقل هذه المقاومة إلى المجمعات الجزيئية، وهي قادرة على تحديد ما إذا كان سيتم تنشيط أحد أقوى عوامل النمو في الجسم.
والنتيجة هي حوار ميكانيكي تقريبًا بين الخلية والأنسجة المحيطة بها.
وهنا تكمن الأهمية الخاصة لدراسة LTBP1؛ فهي تُظهر أن الحد الفاصل بين التعافي الطبيعي والتندب المرضي قد لا يتحدد فقط بتركيز جزيئات الإشارة، بل بكيفية انتقال القوة الفيزيائية عبر بنيتها.
يذكرنا الالتئام بأحد المبادئ الرئيسية للنظام الحي، وهو أن كل شيء يعتمد على التوازن. فالتفاعل الضعيف للغاية لن يعيد بناء الأنسجة، بينما التفاعل القوي للغاية يحول عملية الترميم إلى تندب وتليف.
وربما تكون إحدى أهم مهام الطب هي تعلم ملاحظة نقطة التحول هذه تحديدًا: حيث ينتهي التعافي ويبدأ الضرر، وحيث تصبح الحماية مفرطة، ويتحول الشفاء إلى ندبة.
