In het lichaam beweegt de wondgenezing zich altijd op een delicate grens. Een te zwakke reactie en het beschadigde weefsel herstelt niet. Een te sterke reactie daarentegen en het herstelproces mondt uit in ongecontroleerde littekenvorming.
Dit is precies hoe fibrose ontstaat, waarbij normaal weefsel geleidelijk wordt vervangen door dicht bindweefsel en het orgaan zijn functie begint te verliezen.
Centraal in dit proces staat een van de meest invloedrijke signaaleiwitten van het lichaam: de Transforming Growth Factor bèta (TGFβ). Het speelt een rol bij wondgenezing, immuunregulatie, weefselontwikkeling en het behoud van de normale toestand van weefsels.
Maar een overschot aan activiteit kan leiden tot de pathologische vorming van littekenweefsel.
Een nieuw onderzoek door wetenschappers van de Universiteit van Manchester en de Universiteit van Connecticut heeft op bijna atomair niveau inzicht gegeven in hoe het lichaam dit krachtige signaal onder controle houdt.
En een sleutelrol hierin speelt het eiwit LTBP1 — latente TGFβ-bindend eiwit 1.
TGFβ wordt 'op slot' gehouden in de cel
TGFβ wordt niet meteen in actieve toestand in de weefsels vrijgegeven. Het wordt afgescheiden als onderdeel van een groot latent complex, waar de molecule feitelijk opgesloten blijft totdat een signaal verschijnt voor zijn vrijgave.
LTBP1 bindt dit complex aan de extracellulaire matrix — een soort moleculair skelet van het weefsel.
Maar het meest interessante begint hierna.
Om TGFβ te activeren, is het voor de cel niet voldoende om zomaar een biochemische reactie te starten. De cel moet letterlijk fysieke kracht uitoefenen.
Integrinen op het celoppervlak vangen het latente complex op en oefenen er mechanische spanning op uit. Als reactie daarop verandert de structuur van het complex, waardoor actieve TGFβ de kans krijgt om vrij te komen.
Zo ontstaat een verbazingwekkend systeem: een van de belangrijkste chemische signalen van het lichaam wordt gereguleerd door middel van mechanica.
Wetenschappers visualiseerden dit mechanisme met een resolutie van ongeveer drie Ångström.
Met behulp van cryo-elektronenmicroscopie hebben de onderzoekers de structuur van het grote latente TGFβ–LTBP1 complex met een resolutie van 3,06 Å bepaald.
Het bleek dat LTBP1 TGFβ niet alleen in de buurt van de extracellulaire matrix vasthoudt. Er bestaat een directe hydrofobe interface tussen beide, die verder gestabiliseerd wordt door moleculaire interacties.
Bovendien bevestigde het onderzoek de ongewone ruimtelijke architectuur van latente TGFβ: delen van het complex kruisen als het ware tussen de twee helften van de molecule.
Op het eerste gezicht lijkt dit een subtiliteit van de structurele biologie. Maar juist deze geometrie verandert de manier waarop mechanische kracht door de molecule werkt.
Computermodellering toonde aan dat een dergelijke configuratie de kracht beïnvloedt die nodig is voor integrine-afhankelijke activering van TGFβ. Bovendien herverdeelt de covalente binding met LTBP1 de mechanische belasting binnen het complex.
Met andere woorden, LTBP1 blijkt deel uit te maken van een soort moleculaire mechanische regulator.
Het helpt bepalen welke fysieke impact nodig is om TGFβ vrij te maken.
Waarom is dit belangrijk voor fibrose?
Dit detail is van groot belang, omdat TGFβ nauw verbonden is met de ontwikkeling van fibrose in de longen, lever, nieren, het hart en andere organen.
Het probleem is dat TGFβ niet zomaar kan worden uitgeschakeld. Het is te belangrijk.
Dit signaal is essentieel voor normale weefselgenezing, immuunregulatie, de ontwikkeling van het organisme en het handhaven van weefselhomeostase. Pogingen om de TGFβ-signaalroute wereldwijd te onderdrukken, brengen daarom het risico van ernstige bijwerkingen met zich mee.
En hier biedt nieuw onderzoek een andere kijk op het probleem.
Misschien kan toekomstige therapie, in plaats van te proberen TGFβ uit te schakelen, zich richten op de mechanismen die bepalen waar, wanneer en hoe gemakkelijk het wordt geactiveerd.
Dat betekent dat de geneeskunde de potentiële mogelijkheid krijgt om niet in het signaal zelf, maar in het regulerende mechanisme ervan in te grijpen.
Chemie en mechanica in het lichaam.
Mogelijk reikt het meest interessante aspect van deze ontdekking verder dan het fibrose-onderzoek.
We zijn gewend cellulaire signalering voor te stellen als een wereld van moleculen: het ene eiwit bindt zich aan het andere, een cascade van reacties wordt in gang gezet, genen worden aan- of uitgezet.
Maar levend weefsel bestaat ook in een wereld van krachten, druk, spanning en weerstand.
De cel voelt de dichtheid van de omringende matrix. Ze trekt eraan, en de matrix biedt weerstand.
Deze weerstand wordt overgedragen op moleculaire complexen – en kan bepalen of een van de krachtigste groeifactoren van het organisme wordt geactiveerd.
Zo ontstaat een bijna mechanische dialoog tussen de cel en het omringende weefsel.
Juist hier is het LTBP1-onderzoek bijzonder interessant: het toont aan dat de grens tussen normaal herstel en pathologische littekenvorming niet alleen wordt bepaald door de concentratie van signaalmoleculen, maar ook door de manier waarop fysieke kracht door hun structuur werkt.
Genezing herinnert ons aan een van de belangrijkste principes van een levend systeem: alles draait om balans. Een te zwakke reactie zal het weefsel niet herstellen; een te sterke reactie verandert herstel in littekenvorming en fibrose.
En wellicht is een van de belangrijkste taken van de geneeskunde om precies dit omslagpunt te leren herkennen: waar herstel eindigt en schade begint, waar bescherming overbodig wordt en genezing een litteken.
