Da mamma e papà riceviamo ciascuno un corredo di cromosomi. Per questo la maggior parte dei geni è rappresentata da due copie, e la cellula può utilizzarle in modi diversi. Immagina due libri con lo stesso testo: uno è aperto alla pagina giusta, l'altro sta sullo scaffale con le copertine ben chiuse. Il contenuto coincide, ma l'accesso ad esso è diverso.
Proprio tali differenze aiuta a vedere FIRE — uno strumento computazionale per l'analisi dell'impacchettamento del DNA. Lo studio del team con la partecipazione di scienziati dell'Università di Washington e dell'Università dello Utah è stato pubblicato sulla rivista Cell. Il lavoro mostra come la sequenza del DNA e gli stati cellulari persistenti contribuiscano insieme al controllo dei geni.
All'interno della cellula il DNA è avvolto attorno a proteine e forma la cromatina. Il suo impacchettamento influisce su quanto facilmente le proteine regolatrici possono raggiungere una determinata regione. FIRE aiuta a individuare le regioni accessibili che con alta probabilità partecipano al controllo dei geni. Una regione aperta costituisce un indizio importante: qui è possibile il contatto con i meccanismi molecolari di regolazione. L'attività del gene vicino richiede invece una verifica separata.
Alla base vi è la tecnologia Fiber-seq: uno speciale enzima marca le regioni accessibili del DNA, dopodiché il sequenziamento legge le molecole lunghe. Le differenze nella loro sequenza permettono di distinguere le due copie cromosomiche. FIRE aggiunge l'apprendimento automatico, che valuta il probabile ruolo regolatorio delle regioni marcate.
Un risultato particolarmente interessante riguarda le regioni in cui le due copie differivano per accessibilità della cromatina. In circa 40% di questi casi la sequenza del DNA direttamente nella regione esaminata coincideva. Lo stesso testo risultava impacchettato in modo diverso. Questa cifra si riferisce alle differenze individuate tra le copie; il suo significato per la regolazione del genoma nel suo complesso resta ancora da determinare.
Un'analisi successiva ha mostrato che alcuni stati della cromatina si conservano durante la divisione cellulare. Gli autori li descrivono come epimutazioni somatiche — cambiamenti stabili dello stato epigenetico. Qui l'ereditarietà avviene all'interno della linea cellulare: le cellule figlie conservano le caratteristiche della cellula progenitrice. La trasmissione di tali cambiamenti dai genitori ai figli è una questione di ricerca a sé stante.
Il valore pratico dell'approccio i ricercatori lo hanno dimostrato su una variante del DNA associata al rischio di celiachia. Essa si trova in una regione regolatoria accanto a un gene immunitario. La sostituzione in laboratorio di una singola lettera del DNA ha modificato l'accessibilità di questa regione. Così gli scienziati hanno potuto individuare, tra le molte varianti vicine, quella che influisce davvero sullo stato della cromatina. Il suo significato preciso per il funzionamento delle cellule immunitarie richiede ulteriori studi.
Per la medicina tali strumenti sono importanti soprattutto come mezzo per comprendere più precisamente i meccanismi delle malattie e scegliere bersagli per futuri interventi. Il passaggio da queste conoscenze alla terapia richiederà studi separati di efficacia e sicurezza.
La regolazione epigenetica è nota da tempo. FIRE permette di esaminarla più in dettaglio, distinguendo le due copie del genoma. È qui che sta la bellezza del risultato: lettere identiche ammettono letture diverse, e la storia della cellula può conservarsi nel modo in cui il suo DNA è impacchettato.
