Від мами й тата ми отримуємо по одному набору хромосом. Тому більшість генів представлені двома копіями, і клітина може користуватися ними по-різному. Уяви дві книжки з однаковим текстом: одна розгорнута на потрібній сторінці, інша стоїть на полиці з щільно стуленими обкладинками. Зміст збігається, а доступ до нього різниться.
Саме такі відмінності допомагає побачити FIRE — обчислювальний інструмент для аналізу пакування ДНК. Дослідження команди за участю вчених Вашингтонського університету та Університету Юти опубліковано в журналі Cell. Робота показує, як послідовність ДНК і стійкі клітинні стани разом беруть участь в управлінні генами.
Усередині клітини ДНК обгорнута навколо білків і утворює хроматин. Його пакування впливає на те, наскільки легко регуляторні білки можуть дістатися до певної ділянки. FIRE допомагає знаходити доступні області, які з високою ймовірністю беруть участь в управлінні генами. Відкрита ділянка слугує важливою підказкою: тут можливий контакт із молекулярними механізмами регуляції. Активність сусіднього гена при цьому потребує окремої перевірки.
Основою слугує технологія Fiber-seq: спеціальний фермент позначає доступні ділянки ДНК, після чого секвенування зчитує довгі молекули. Відмінності в їхній послідовності дозволяють розрізняти дві хромосомні копії. FIRE додає машинне навчання, яке оцінює ймовірну регуляторну роль позначених областей.
Особливо цікавий результат стосується ділянок, де дві копії різнилися за доступністю хроматину. Приблизно в 40% таких випадків послідовність ДНК безпосередньо в досліджуваній ділянці збігалася. Однаковий текст виявлявся упакованим по-різному. Ця цифра стосується виявлених відмінностей між копіями; її значення для регуляції геному загалом ще належить визначити.
Подальший аналіз показав, що деякі стани хроматину зберігаються під час поділу клітин. Автори описують їх як соматичні епімутації — стійкі зміни епігенетичного стану. Тут успадкування відбувається в межах клітинної лінії: дочірні клітини зберігають особливості клітини-попередниці. Передавання таких змін від батьків дітям — окреме дослідницьке питання.
Практичну цінність підходу дослідники продемонстрували на варіанті ДНК, пов'язаному з ризиком целіакії. Він розташований у регуляторній ділянці поряд з імунним геном. Лабораторна заміна однієї літери ДНК змінила доступність цієї ділянки. Так ученим вдалося виокремити серед безлічі сусідніх варіантів той, який справді впливає на стан хроматину. Його точне значення для роботи імунних клітин потребує подальшого вивчення.
Для медицини такі інструменти важливі насамперед як спосіб точніше зрозуміти механізми захворювань і обирати мішені для майбутніх втручань. Перехід від цих знань до лікування потребуватиме окремих досліджень ефективності та безпеки.
Епігенетична регуляція відома давно. FIRE дозволяє розглянути її докладніше, розрізняючи дві копії геному. У цьому й полягає краса результату: однакові літери допускають різне прочитання, а історія клітини може зберігатися в тому, як упакована її ДНК.
