Van onze moeder en vader krijgen we elk één set chromosomen. Daardoor zijn de meeste genen in twee kopieën aanwezig, en de cel kan er op verschillende manieren gebruik van maken. Stel je twee boeken met dezelfde tekst voor: het ene ligt open op de juiste pagina, het andere staat in de kast met stevig gesloten kaft. De inhoud is gelijk, maar de toegang ertoe verschilt.
Precies zulke verschillen helpt FIRE zichtbaar te maken — een computationeel instrument voor de analyse van de verpakking van DNA. Het onderzoek van een team met wetenschappers van de Universiteit van Washington en de Universiteit van Utah is gepubliceerd in het tijdschrift Cell. Het werk laat zien hoe de DNA-sequentie en blijvende cellulaire toestanden samen betrokken zijn bij de regulering van genen.
In de cel is DNA om eiwitten gewikkeld en vormt het chromatine. De verpakking ervan bepaalt hoe gemakkelijk regulerende eiwitten een bepaald gebied kunnen bereiken. FIRE helpt toegankelijke gebieden op te sporen die met hoge waarschijnlijkheid betrokken zijn bij de regulering van genen. Een open gebied is een belangrijke aanwijzing: hier is contact met moleculaire regulatiemechanismen mogelijk. De activiteit van een naburig gen vereist daarbij een afzonderlijke controle.
De basis wordt gevormd door de Fiber-seq-technologie: een speciaal enzym markeert de toegankelijke gebieden van het DNA, waarna sequencing de lange moleculen uitleest. Verschillen in hun sequentie maken het mogelijk de twee chromosoomkopieën te onderscheiden. FIRE voegt machine learning toe, dat de vermoedelijke regulerende rol van de gemarkeerde gebieden beoordeelt.
Een bijzonder interessant resultaat betreft gebieden waar de twee kopieën verschilden in chromatine-toegankelijkheid. In ongeveer 40% van zulke gevallen was de DNA-sequentie direct in het onderzochte gebied identiek. Dezelfde tekst bleek verschillend verpakt. Dit cijfer heeft betrekking op de vastgestelde verschillen tussen de kopieën; de betekenis ervan voor de regulering van het genoom als geheel moet nog worden bepaald.
Verdere analyse toonde aan dat sommige chromatine-toestanden behouden blijven bij celdeling. De auteurs beschrijven ze als somatische epimutaties — stabiele veranderingen van de epigenetische toestand. Hier vindt overerving plaats binnen de cellijn: dochtercellen behouden de kenmerken van de voorlopercel. De overdracht van zulke veranderingen van ouders op kinderen is een afzonderlijke onderzoeksvraag.
De praktische waarde van de aanpak demonstreerden de onderzoekers aan de hand van een DNA-variant die samenhangt met het risico op coeliakie. Deze ligt in een regulerend gebied naast een immuungen. Een laboratoriumvervanging van één letter van het DNA veranderde de toegankelijkheid van dit gebied. Zo konden de wetenschappers uit de vele naburige varianten degene isoleren die werkelijk de chromatine-toestand beïnvloedt. De precieze betekenis ervan voor de werking van immuuncellen vereist verder onderzoek.
Voor de geneeskunde zijn zulke instrumenten vooral belangrijk als middel om de mechanismen van ziekten nauwkeuriger te begrijpen en doelwitten voor toekomstige ingrepen te kiezen. De overgang van deze kennis naar behandeling zal afzonderlijk onderzoek naar werkzaamheid en veiligheid vereisen.
Epigenetische regulering is al lang bekend. FIRE maakt het mogelijk haar gedetailleerder te bekijken door de twee kopieën van het genoom te onderscheiden. Daarin schuilt juist de schoonheid van het resultaat: dezelfde letters laten een verschillende lezing toe, en de geschiedenis van de cel kan bewaard blijven in de manier waarop haar DNA is verpakt.
