Od mamy i taty otrzymujemy po jednym zestawie chromosomów. Dlatego większość genów występuje w dwóch kopiach, a komórka może wykorzystywać je w różny sposób. Wyobraź sobie dwie książki z identycznym tekstem: jedna jest otwarta na potrzebnej stronie, druga stoi na półce ze szczelnie zamkniętymi okładkami. Treść jest taka sama, ale dostęp do niej się różni.
Właśnie takie różnice pomaga dostrzec FIRE — narzędzie obliczeniowe do analizy upakowania DNA. Badanie zespołu z udziałem naukowców z Uniwersytetu Waszyngtońskiego i Uniwersytetu Utah opublikowano w czasopiśmie Cell. Praca pokazuje, jak sekwencja DNA i utrzymujące się stany komórkowe wspólnie uczestniczą w kierowaniu genami.
Wewnątrz komórki DNA jest owinięte wokół białek i tworzy chromatynę. Jej upakowanie wpływa na to, jak łatwo białka regulatorowe mogą dotrzeć do określonego fragmentu. FIRE pomaga znajdować dostępne obszary, które z dużym prawdopodobieństwem uczestniczą w kierowaniu genami. Otwarty fragment stanowi ważną wskazówkę: możliwy jest tu kontakt z molekularnymi mechanizmami regulacji. Aktywność sąsiedniego genu wymaga przy tym osobnego sprawdzenia.
Podstawą jest technologia Fiber-seq: specjalny enzym znakuje dostępne fragmenty DNA, po czym sekwencjonowanie odczytuje długie cząsteczki. Różnice w ich sekwencji pozwalają rozróżnić dwie kopie chromosomowe. FIRE dodaje uczenie maszynowe, które ocenia prawdopodobną rolę regulacyjną oznaczonych obszarów.
Szczególnie interesujący wynik dotyczy fragmentów, w których dwie kopie różniły się dostępnością chromatyny. W około 40% takich przypadków sekwencja DNA bezpośrednio w badanym fragmencie była identyczna. Ten sam tekst okazywał się odmiennie upakowany. Liczba ta odnosi się do wykrytych różnic między kopiami; jej znaczenie dla regulacji genomu jako całości dopiero trzeba określić.
Dalsza analiza pokazała, że niektóre stany chromatyny utrzymują się podczas podziałów komórkowych. Autorzy opisują je jako somatyczne epimutacje — trwałe zmiany stanu epigenetycznego. Dziedziczenie zachodzi tu w obrębie linii komórkowej: komórki potomne zachowują cechy komórki macierzystej. Przekazywanie takich zmian od rodziców dzieciom to odrębne zagadnienie badawcze.
Wartość praktyczną podejścia badacze zademonstrowali na wariancie DNA związanym z ryzykiem celiakii. Znajduje się on w obszarze regulacyjnym obok genu odpornościowego. Laboratoryjna zamiana jednej litery DNA zmieniła dostępność tego fragmentu. Dzięki temu naukowcy mogli spośród wielu sąsiednich wariantów wyodrębnić ten, który rzeczywiście wpływa na stan chromatyny. Jego dokładne znaczenie dla działania komórek odpornościowych wymaga dalszych badań.
Dla medycyny takie narzędzia są ważne przede wszystkim jako sposób dokładniejszego zrozumienia mechanizmów chorób i wyboru celów przyszłych interwencji. Przejście od tej wiedzy do leczenia będzie wymagało odrębnych badań skuteczności i bezpieczeństwa.
Regulacja epigenetyczna jest znana od dawna. FIRE pozwala przyjrzeć się jej dokładniej, rozróżniając dwie kopie genomu. W tym właśnie tkwi piękno wyniku: te same litery dopuszczają różne odczytanie, a historia komórki może się zachowywać w sposobie upakowania jej DNA.
