De mamá y papá recibimos un conjunto de cromosomas cada uno. Por eso la mayoría de los genes están representados por dos copias, y la célula puede usarlas de manera diferente. Imagina dos libros con el mismo texto: uno abierto en la página deseada, el otro en el estante con las tapas bien cerradas. El contenido coincide, pero el acceso a él es distinto.
Precisamente esas diferencias ayuda a ver FIRE, una herramienta computacional para analizar el empaquetamiento del ADN. La investigación del equipo, en la que participan científicos de la Universidad de Washington y de la Universidad de Utah, se publicó en la revista Cell. El trabajo muestra cómo la secuencia del ADN y los estados celulares persistentes participan conjuntamente en el control de los genes.
Dentro de la célula, el ADN se enrolla alrededor de proteínas y forma cromatina. Su empaquetamiento influye en la facilidad con que las proteínas reguladoras pueden llegar a una región determinada. FIRE ayuda a encontrar las zonas accesibles que con alta probabilidad participan en el control de los genes. Una región abierta constituye una pista importante: aquí es posible el contacto con los mecanismos moleculares de regulación. La actividad del gen vecino, no obstante, requiere una verificación aparte.
La base es la tecnología Fiber-seq: una enzima especial marca las regiones accesibles del ADN y después la secuenciación lee moléculas largas. Las diferencias en su secuencia permiten distinguir las dos copias cromosómicas. FIRE añade aprendizaje automático, que evalúa el probable papel regulador de las regiones marcadas.
Un resultado especialmente interesante se refiere a las regiones donde las dos copias diferían en la accesibilidad de la cromatina. En aproximadamente 40% de esos casos, la secuencia del ADN directamente en la región estudiada coincidía. El mismo texto resultaba estar empaquetado de manera diferente. Esta cifra se refiere a las diferencias detectadas entre las copias; su significado para la regulación del genoma en su conjunto aún está por determinar.
El análisis posterior mostró que algunos estados de la cromatina se conservan durante la división celular. Los autores los describen como epimutaciones somáticas: cambios persistentes del estado epigenético. Aquí la herencia ocurre dentro de la línea celular: las células hijas conservan las particularidades de la célula progenitora. La transmisión de tales cambios de padres a hijos es una cuestión de investigación aparte.
El valor práctico del enfoque lo demostraron los investigadores en una variante del ADN asociada al riesgo de celiaquía. Está situada en una región reguladora junto a un gen inmunitario. La sustitución en laboratorio de una sola letra del ADN modificó la accesibilidad de esa región. Así los científicos pudieron aislar, entre la multitud de variantes vecinas, la que realmente influye en el estado de la cromatina. Su significado exacto para el funcionamiento de las células inmunitarias requiere un estudio ulterior.
Para la medicina, tales herramientas son importantes ante todo como una forma de comprender con mayor precisión los mecanismos de las enfermedades y de elegir dianas para futuras intervenciones. El paso de estos conocimientos al tratamiento exigirá investigaciones aparte de eficacia y seguridad.
La regulación epigenética se conoce desde hace mucho tiempo. FIRE permite examinarla con más detalle, distinguiendo las dos copias del genoma. En eso consiste precisamente la belleza del resultado: las letras idénticas admiten lecturas distintas, y la historia de la célula puede conservarse en la forma en que está empaquetado su ADN.
